背景

    丙型肝炎病毒（HCV）是導(dǎo)致慢性肝臟疾病的主要原因之一，估計(jì)全球約1.8億人感染。一些數(shù)據(jù)顯示，未來(lái)20年內(nèi)與HCV感染相關(guān)的死亡率（肝衰竭及肝細(xì)胞癌導(dǎo)致的死亡）將繼續(xù)增加，因此HCV感染已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。本文的目的在于有依據(jù)地為臨床醫(yī)生提供HCV感染的預(yù)防、診斷和治療的方法。解放軍302醫(yī)院肝病科孟繁平

    檢測(cè)和告知

    檢測(cè)

    為及時(shí)發(fā)現(xiàn)并檢測(cè)出HCV感染，最好的方法是對(duì)既往有過(guò)HCV病毒暴露史的人群以及具有危險(xiǎn)因素的特殊人群進(jìn)行篩查。表1給出了應(yīng)進(jìn)行常規(guī)篩查HCV感染的人群。其中部分人群，如靜脈注射毒品者或血友病患者中HCV感染率很好（≈90%）；而另一部分人群（如1992年前接受輸血者）HCV感染率為中等水平（≈10%）；而剩下的人群（紋身、和暴露于HCV感染的性伴侶者）獲得HCV感染的幾率很低（1%～5%）。

    表1 推薦進(jìn)行HCV篩查的人群

    近期或曾經(jīng)應(yīng)用靜脈違禁藥物者，包括僅應(yīng)用一次者

    HCV感染的高危人群：

    HIV感染患者

    1987年前接受凝血因子輸入的血友病患者

    曾進(jìn)行血液透析者

    不明原因轉(zhuǎn)氨酶水平升高者

    1992年7月前接受輸血或器官移植者，包括：

    接受后期HCV感染檢測(cè)為陽(yáng)性供血者的輸血

    接受全血或成分輸血者

    接受器官移植者

    HCV感染者產(chǎn)下的嬰兒

    衛(wèi)生保健、突發(fā)事件醫(yī)學(xué)和公共安全工作者針刺損傷或粘膜暴露于HCV陽(yáng)性的血液者

    HCV感染者的性伴侶

    《指南》推薦

    1. 作為健康評(píng)估的一部分，所有具有HCV感染高危行為的人群均應(yīng)進(jìn)行篩查（I類，B級(jí)）。

    2. 存在HCV感染危險(xiǎn)因素的人群（見表1）應(yīng)進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)以明確是否有HCV感染（I類，B級(jí)）。

    告知

    應(yīng)向HCV感染者提供關(guān)于避免HCV傳播的勸告。由于暴露于感染病毒的血液是HCV傳播的最根本方式，因此，應(yīng)告知患者盡量避免其他人接觸他們的血液。這一點(diǎn)對(duì)于靜脈注射毒品者非常重要，由于共用針頭和其他被感染的器具，靜脈注射毒品已成為HCV傳播的最主要途徑。表2列出了切斷HCV傳播途徑的方法。

    表2 避免HCV傳播的方法

    1）勸告HCV感染者不能與他人共用牙刷和其他牙齒的和剃須用品，并應(yīng)小心覆蓋出血傷口以免其他人接觸感染者的血液。

    2）停止靜脈違禁藥品應(yīng)用。警告仍繼續(xù)應(yīng)用靜脈毒品者避免使用或共用針管、針頭、水、棉簽或其他隨身用品，注射部位用新的酒精消毒，使用過(guò)的一次性針管和針頭收集于安全容器并統(tǒng)一處理

    3）禁止HCV感染者捐獻(xiàn)血液、人體器官、其他組織和精子。

    4）告知HCV感染者性傳播風(fēng)險(xiǎn)低，無(wú)需因感染本身改變性生活習(xí)慣。

    《指南》推薦

    3.應(yīng)告知HCV感染患者避免HCV傳播的途徑和方法（見表2）（I類，C級(jí)）。

    實(shí)驗(yàn)室檢查

    用于HCV感染的診斷和治療的檢測(cè)方法分為兩類：1、血清學(xué)檢測(cè)——HCV特異性抗體的檢測(cè)（抗-HCV）；2、分子檢測(cè)——病毒核酸分子檢測(cè)。這兩種檢測(cè)結(jié)果與疾病的嚴(yán)重程度或預(yù)后無(wú)關(guān)。

    血清學(xué)檢測(cè)

    抗-HCV的檢測(cè)可用于篩查和診斷HCV感染，可通過(guò)免疫方法自血清或血漿中檢測(cè)到。

    目前應(yīng)用的酶聯(lián)免疫（EIA）法檢測(cè)丙型肝炎患者的特異性可高于99%。假陽(yáng)性多發(fā)生于丙型肝炎低流行地區(qū)人群的抗-HCV檢測(cè)。在免疫抑制的患者中，如HIV感染者、實(shí)體器官移植受者、低丙種球蛋白血癥或者血液透析患者可出現(xiàn)抗-HCV假陰性。用第三代EIA的方法檢測(cè)抗-HCV的特異性很高，因此，不需要用重組免疫印跡法（RIBA）驗(yàn)證。

    分子檢測(cè)

    從前大家普遍認(rèn)為定性檢測(cè)方法的敏感度高于定量檢測(cè)，但隨著實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）及以轉(zhuǎn)錄為媒介的擴(kuò)增（TMA）的檢測(cè)方法的應(yīng)用，定量檢測(cè)方法的敏感度可達(dá)到10～15 IU/mL，因此無(wú)需進(jìn)行HCV RNA的定性檢測(cè)。以上述范圍為檢測(cè)下限、敏感度高的定量檢測(cè)方法可用于治療期間療效的監(jiān)測(cè)。目前應(yīng)用的檢測(cè)方法均具有很好的特異性，高達(dá)98%～99%。1997年世界衛(wèi)生組織首次建立起HCV RNA核酸檢測(cè)技術(shù)和國(guó)際單位，現(xiàn)在以國(guó)際單位報(bào)告數(shù)據(jù)結(jié)果的方式較病毒拷貝數(shù)更為常用。為了達(dá)到療效監(jiān)測(cè)的目的，治療前后應(yīng)用相同的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法很重要。

    HCV基因分型

    基因分型對(duì)于丙型肝炎流行病學(xué)的研究具有重要作用，同時(shí)有助于對(duì)治療應(yīng)答情況的預(yù)測(cè)和療程的優(yōu)化。根據(jù)病毒基因序列的差異，丙型肝炎病毒至少被分為6個(gè)主要基因型（基因1～6型）。目前HCV的基因分型是通過(guò)對(duì)5’-非編碼區(qū)序列檢測(cè)的方法實(shí)現(xiàn)的，錯(cuò)誤分型率很低（＜3%），混合基因型的出現(xiàn)少見。偶可出現(xiàn)樣本無(wú)法分型情況（＜5%）。

    急性和慢性HCV感染的診斷以及對(duì)檢測(cè)結(jié)果意義的說(shuō)明

    診斷急性或慢性HCV感染時(shí)，涉及到兩個(gè)檢測(cè)指標(biāo)——血清抗HCV和HCV RNA水平。HCV RNA定量從病毒水平為丙型肝炎的治療提供重要信息，因此推薦使用敏感度高的定量方法檢測(cè)血清HCV RNA水平。

    急性和慢性HCV感染的鑒別依賴于不同的臨床表現(xiàn)：是否有黃疸出現(xiàn)，既往是否有ALT升高的病史以及異常持續(xù)的時(shí)間等等。急性暴露后2周，即可檢測(cè)到血清HCV RNA，而抗-HCV在暴露8-12周前通常檢測(cè)不到。HCV感染的這兩個(gè)指標(biāo)可出現(xiàn)相互轉(zhuǎn)換，需要進(jìn)行認(rèn)真分析以明確其診斷意義（見表3）。

    表3 HCV檢測(cè)指標(biāo)的意義
 

    1、HCV RNA及抗-HCV均為陽(yáng)性并伴近期ALT升高存在以下三種可能：①結(jié)合近期高危暴露史診為急性HCV感染；②慢性HCV感染急性加重；③合并其他病原導(dǎo)致急性肝炎的慢性HCV感染。

    2、抗HCV陽(yáng)性而HCV RNA陰性提示：①HCV感染痊愈；②急性HCV感染后HCV RNA的清除期；③假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果；建議4～6個(gè)月后再行HCV RNA檢測(cè)以明確。

    3、抗HCV陰性而HCV RNA陽(yáng)性，提示為抗體產(chǎn)生之前的急性感染早期或免疫抑制患者慢性HCV感染，也有可能為HCV RNA假陽(yáng)性結(jié)果，建議4～6個(gè)月后復(fù)查抗HCV和HCV RNA。

    4、患者ALT升高而抗HCV及HCV RNA均為陰性，考慮可除外急性或慢性丙型肝炎診斷。推薦4～6個(gè)月后復(fù)查抗-HCV以進(jìn)一步明確。

    《指南》推薦

    4.可疑急性或慢性HCV感染的患者應(yīng)首先檢測(cè)抗-HCV（I類，B級(jí)）。

    5.出現(xiàn)下列情況時(shí)應(yīng)進(jìn)行HCV RNA檢測(cè)：

    a）抗-HCV檢測(cè)陽(yáng)性的患者（I類，B級(jí)）

    b）考慮進(jìn)行抗病毒治療的患者，應(yīng)選擇敏感的定量檢測(cè)方法（I類，A級(jí)）

    c）抗-HCV陰性的免疫受損患者，合并不明原因肝臟疾病或懷疑HCV感染者（I類，B級(jí)）

    6.HCV感染的患者在進(jìn)行以干擾素為基礎(chǔ)的治療之前必須進(jìn)行HCV基因分型，以協(xié)助制定個(gè)性化治療方案，選擇合適的藥物劑量和療程并評(píng)估預(yù)后。（I類，A級(jí)）

    肝活檢和肝纖維化的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)指標(biāo)

    肝活檢的主要作用表現(xiàn)為以下3點(diǎn)：①幫助了解肝臟損傷程度；②鑒別肝臟損傷的病理特點(diǎn)以指導(dǎo)治療；③及時(shí)發(fā)現(xiàn)晚期肝纖維化或肝硬化，對(duì)監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞癌（HCC）和（或）篩選血管擴(kuò)張的發(fā)生具有重要意義。肝活檢可對(duì)肝損傷程度進(jìn)行分期、分級(jí)病理診斷，并且根據(jù)得到的肝臟病理特點(diǎn)可推測(cè)肝臟損傷的進(jìn)展方向。肝臟損傷的分級(jí)定義了壞死性炎癥的活動(dòng)程度，分期則用于評(píng)估肝纖維化的程度及肝硬化的出現(xiàn)。目前幾個(gè)常用的評(píng)分系統(tǒng)包括法國(guó)的METAVIR標(biāo)準(zhǔn)； Batts-Ludwig標(biāo)準(zhǔn)， 國(guó)際肝臟研究協(xié)會(huì) （IASL）標(biāo)準(zhǔn)及Ishak評(píng)分系統(tǒng)（見表4）。常見的可能影響疾病進(jìn)展并抑制對(duì)治療應(yīng)答的兩個(gè)因素為肝細(xì)胞脂肪變性和肝細(xì)胞含鐵量過(guò)剩。這兩種病理特點(diǎn)的出現(xiàn)并不妨礙丙型肝炎的初治，但可提供更多關(guān)于治療應(yīng)答情況的信息。

    肝活檢被廣泛視為定義肝臟損傷情況的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于該檢查為有創(chuàng)操作，存在風(fēng)險(xiǎn)（如疼痛、出血和其他臟器穿孔等）；并需要專家組給出組織學(xué)診斷，增加醫(yī)療費(fèi)用等；因此，存在一定的局限性。

    目前，專家正在尋找能夠反應(yīng)肝纖維化程度的無(wú)創(chuàng)血清學(xué)標(biāo)志物。但這些血清學(xué)指標(biāo)只有利于評(píng)價(jià)肝纖維化的兩個(gè)極端情況——輕微纖維化和肝硬化，對(duì)于評(píng)價(jià)處于中間階段的纖維化或追蹤肝纖維化進(jìn)展的意義不大。近年來(lái)新出現(xiàn)了利用超聲和低頻彈性波來(lái)檢測(cè)肝臟彈性的肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷方法——瞬時(shí)彈性成像（Fibroscan）。由于該方法尚未被FDA批準(zhǔn)，且在肥胖患者中，該方法診斷纖維化的成功率低。此外，有證據(jù)表明，壞死炎癥活動(dòng)性高的急性病毒性肝炎患者，即使沒(méi)有纖維化，瞬時(shí)彈性成像評(píng)分也會(huì)增高。因此，該方法尚不能替代肝活檢。

    表4 組織學(xué)分期評(píng)分系統(tǒng)的比較

    分期

    0 無(wú)纖維化 無(wú)纖維化 無(wú)纖維化 無(wú)纖維化

    1 輕度纖維化 匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大 匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大 部分匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大±小的纖維間隔形成

    2 中度肝纖維化 偶見橋接結(jié)構(gòu)和纖維間隔形成 匯管區(qū)纖維間隔形成 廣泛匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大±小的纖維間隔形成

    3 重度肝纖維化 大量橋接結(jié)構(gòu)和纖維間隔形成 小葉中心纖維間隔形成 廣泛匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大并偶見匯管間橋接結(jié)構(gòu)

    4 肝硬化 肝硬化 肝硬化 廣泛匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大及明顯的橋接結(jié)構(gòu)（匯管區(qū)間及匯管區(qū)與小葉中心之間）

    5 明顯的橋接纖維化并偶見結(jié)節(jié)（不完全肝硬化）

    6 肝硬化

    由于80%HCV基因2和3型感染的患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療能夠達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），因此肝臟活檢可不作為必檢項(xiàng)目。對(duì)于那些SVR可達(dá)到近50%的高加索人種和SVR達(dá)30%的非洲人種，是否應(yīng)該進(jìn)行肝活檢仍有爭(zhēng)議。對(duì)于少見的基因分型（4～6型）患者是否該進(jìn)行肝活檢仍沒(méi)有定論。

    《指南》推薦

    7.慢性HCV感染的患者，希望了解肝纖維化分期以評(píng)估預(yù)后或?yàn)檫M(jìn)一步指導(dǎo)治療的患者可考慮進(jìn)行肝活檢（Ⅱa類，B級(jí)）。

    8.目前已出現(xiàn)無(wú)創(chuàng)檢測(cè)指標(biāo)，可能幫助判斷HCV感染患者是否出現(xiàn)晚期肝纖維化，但并不能在臨床實(shí)踐中代替肝活檢的作為常規(guī)檢查（Ⅱb類，C級(jí)）。

    HCV感染的初治

    治療患者的選擇

    丙型肝炎自然病史相關(guān)研究顯示55%～85%急性丙型肝炎患者將轉(zhuǎn)為慢性感染。與年齡更大的急性HCV感染的患者相比，嬰幼兒及年輕女性感染后自發(fā)病毒清除率更高。25到30歲之間感染的患者，進(jìn)展為肝硬化的危險(xiǎn)為5%～25%。一項(xiàng)隨訪20～30年的前瞻性研究結(jié)果提示，年輕女性和兒童時(shí)期感染HCV發(fā)生肝硬化的可能較小（1%～3%）。高齡、肥胖、免疫抑制（如合并HIV感染）及每日飲酒達(dá)50g以上均可促進(jìn)肝硬化的發(fā)生。一旦發(fā)生HCV相關(guān)的肝硬化，10年發(fā)展成為失代償肝病的可能為30%，肝細(xì)胞癌年發(fā)生率為1%～3%。

    目前，主要根據(jù)肝活檢病理結(jié)果應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)證的評(píng)分系統(tǒng)（如Ishak, IASL, Metavir或者 Batts-Ludwig評(píng)分系統(tǒng)）進(jìn)行肝纖維化程度的評(píng)估，從而了解肝臟損害程度進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。沒(méi)有或輕微肝纖維化的患者（Ishak 0～2期； Metavir、 IASL和Batts-Ludwig 0～1期）10～20年后發(fā)生肝臟并發(fā)癥或肝臟導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)較低，但是，橋接纖維化（如Metavir 3期）的出現(xiàn)則是肝臟損害進(jìn)展為肝硬化的預(yù)兆。因此，一旦發(fā)現(xiàn)該病理變化則建議進(jìn)行治療。

    HCV感染還可以引起包括2、3型冷球蛋白血癥在內(nèi)的肝外病變。若出現(xiàn)有癥狀的冷球蛋白血癥，則無(wú)論肝臟損傷分期結(jié)果如何均應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。

    治療目標(biāo)及結(jié)局

    HCV感染治療的目標(biāo)為阻止HCV感染相關(guān)的并發(fā)癥和死亡發(fā)生。由于慢性HCV感染進(jìn)展緩慢，不易證明阻止疾病進(jìn)展的治療療效。因此，以病毒學(xué)參數(shù)代替臨床終點(diǎn)對(duì)治療應(yīng)答情況進(jìn)行評(píng)估。短期結(jié)局以生化學(xué)（血清ALT水平正?；?、病毒學(xué)（以靈敏的PCR方法檢測(cè)血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰）及組織學(xué)（壞死性炎癥評(píng)分增加＜2分并且纖維化程度無(wú)惡化）等相關(guān)指標(biāo)評(píng)價(jià)。

    治療過(guò)程中可能出現(xiàn)幾種病毒學(xué)應(yīng)答情況：

    （1）持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）：治療結(jié)束至隨訪24周時(shí)以靈敏的PCR方法檢測(cè)血清HCV RNA為陰性（見表5和圖1），即達(dá)到“病毒學(xué)治愈”，這是最重要的治療目標(biāo)。盡管如此，數(shù)年后仍可進(jìn)展為肝細(xì)胞癌，特別是在達(dá)到SVR時(shí)已存在肝硬化的患者。

    （2）治療終點(diǎn)應(yīng)答（ETR）：在24周或48周治療結(jié)束時(shí)HCV RNA為陰性。

    （3）快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）：治療4周時(shí)血清HCV RNA水平低于50 IU/mL的檢測(cè)下限，是能達(dá)到SVR的良好預(yù)測(cè)因素。

    （4）早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）：治療12周時(shí)血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰，或定量檢測(cè)降低2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)（Log）以上。未能達(dá)到EVR是不能獲得SVR的良好陰性預(yù)測(cè)指標(biāo)。

    （5）病毒學(xué)突破（breakthrough）：治療期間曾有HCV RNA載量降低或陰轉(zhuǎn)，但尚未停藥即出現(xiàn)HCV RNA載量上升或陽(yáng)轉(zhuǎn)。

    （6）復(fù)發(fā)（relapse）：指治療結(jié)束時(shí)HCV RNA為陰性，但停藥后HCV RNA又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。

    （7）無(wú)應(yīng)答（NR）：治療24周后血清HCV RNA水平降低未達(dá)2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)（Log）。其中，HCV RNA 水平下降2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)（Log）以上，但始終未能轉(zhuǎn)陰稱為部分無(wú)應(yīng)答者。

    慢性丙型肝炎的優(yōu)化治療：聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林

    目前慢性丙型肝炎的推薦治療方法為聯(lián)合應(yīng)用聚乙二醇化干擾素-α與利巴韋林。三個(gè)關(guān)鍵性隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果證明，聚乙二醇化干擾素-α與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于普通干擾素和利巴韋林聯(lián)合療法。這三個(gè)實(shí)驗(yàn)給出了治療相關(guān)的建議，包括合適的藥物劑量、療程的優(yōu)化以及基因1型和基因2、3型患者的個(gè)體化治療方案。