治療應答失敗患者的再次治療

    治療失敗與初始應答情況、初始治療強度以及感染宿主的病毒情況相關。20%～50%聯(lián)合聚乙二醇化干擾素和利巴韋林的患者能夠獲得SVR。而治療失敗包括無應答、病毒學突破及復發(fā)幾種情況。依從性差和不恰當?shù)臏p量會降低應答率。誘導產生聚乙二醇化干擾素抗體的情況罕見。

    無應答

    近30%聯(lián)合聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療的患者并不能清除血清中的病毒。而應用相同的方案重復治療獲得SVR的幾率＜5%，因此并不推薦。也沒有明確證據(jù)顯示更換聚乙二醇化干擾素種類有效。一些關于繼續(xù)治療對延遲、阻止肝硬化和/或肝臟失代償發(fā)生作用的臨床試驗正在進行或已經完成。其中一項稱作HALT-C的臨床試驗結果顯示，雖然治療組血清ALT水平、HCV RNA水平及肝臟壞死性炎癥情況明顯減低，具有統(tǒng)計學意義，但是臨床失代償肝病和進展為肝硬化的發(fā)生率在治療組和非治療組分別為34.1%和33.8%，并無顯著差異。因此，并不推薦對常規(guī)療程治療無應答的橋接肝纖維化和肝硬化的慢性丙型肝炎患者，繼續(xù)持續(xù)低劑量聚乙二醇化干擾素治療。建議對聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療無應答的晚期肝硬化患者，根據(jù)AASLD指南推薦定期篩查HCC和血管靜脈曲張，并進行肝移植的評估。而輕微纖維化（Metavir和IASL評分≤1或Batts-Ludwig 和 Ishak評分≤2）的患者可不治療而定期監(jiān)測疾病進展情況。

    對于普通干擾素聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林治療無應答的患者重復應用聚乙二醇化干擾素α-2a或2b治療的臨床試驗結果顯示，之前應用干擾素單藥治療的患者SVR率明顯提高（由20%提高到40%），而對聯(lián)合利巴韋林治療無應答者重復治療SVR率無明顯提高（8%提高到10%）。其中非HCV基因1型、基線HCV RNA水平低、肝纖維化程度輕、高加索人中和之前使用干擾素單藥治療的患者更容易獲得SVR。

    復發(fā)

    病毒學突破多發(fā)生在治療12周內和后期復發(fā)時。病毒學復發(fā)的患者應用相同方案重復治療仍能產生應答，但有可能會再次復發(fā)。已有臨床試驗對于聯(lián)合標準干擾素和利巴韋林治療后復發(fā)患者的兩種治療方案進行評估。一組為應用大劑量聚乙二醇化干擾素α-2b（每周1.5μg/kg）聯(lián)合固定劑量利巴韋林（800 mg/d）；另一組為小劑量聚乙二醇化干擾素α-2b（每周1 μg/kg）聯(lián)合按體重給藥的利巴韋林（1000mg～1400mg/d）。結果顯示，全部患者SVR率為42%。盡管大劑量治療組SVR率（50%）較小劑量組SVR率（32%）高，但實驗組樣本量過小而無法得出有明確的有意義的結論。關于對聯(lián)合聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療復發(fā)的患者的治療數(shù)據(jù)尚未報道。

    《指南》推薦

    21.對于聯(lián)合聚乙二醇化干擾素和利巴韋林足療程治療后復發(fā)的患者，并不推薦繼續(xù)聯(lián)合治療，包括更換聚乙二醇化干擾素種類（Ⅲ類，B級）。

    22.對于非聚乙二醇化干擾素聯(lián)合或未聯(lián)合利巴韋林或者僅用聚乙二醇化干擾素單藥治療無應答和復發(fā)的患者，可考慮再次應用聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療，特別是已有橋接肝纖維化或肝硬化的患者（IIa類，B級）。

    23.對于聯(lián)合聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療失敗的橋接肝纖維化或肝硬化患者，不推薦繼續(xù)治療（Ⅲ類，B級）。

    特殊患者相關《指南》推薦

    血清轉氨酶水平正常的患者的治療

    24.無論血清ALT水平如何，HCV感染患者治療與否應根據(jù)肝病理損傷程度、發(fā)生嚴重副作用的風險、出現(xiàn)治療應答的可能性以及合并基礎疾病的情況來決定（I類，B級）。

    25.血清轉氨酶正常的HCV感染患者治療方案應與轉氨酶升高的患者相同（I類，B級）。

    兒童HCV感染患者的診斷和治療

    26.疑似HCV 感染的兒童病例的診斷和治療可參照成人指南（I類，B級）。

    27.由于易受母親抗HCV抗體被動轉移的影響，不推薦新生兒檢測抗HCV抗體，可于18個月或更大年齡時再行檢測（I類，B級）。

    28.為獲得早期診斷，母親為HCV感染者的新生兒可于出生1～2月時檢測血清HCV RNA水平（II類，B級）。

    29.2～17歲的HCV患兒應按照成人標準考慮是否應進行治療（IIa類，B級）。

    30.治療方案為聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2b（每周60μg/m2），聯(lián)合利巴韋林（每天15mg/kg），療程為48周（I類，B級）。

    合并HIV感染患者的診斷、自然病程和治療

    31.所有HIV感染者均應檢測抗-HCV抗體（I類，B級）。

    32.HIV感染者中，抗-HCV陽性或者抗-HCV陰性但合并原因未明的肝臟疾病的患者，應檢測HCV RNA以明確是否合并HCV感染（I類，B級）。

    33.當治療效果獲益大于不良反應發(fā)生率時，可能出現(xiàn)嚴重肝臟損害的HIV /HCV同時感染患者應治療HCV感染（I類，A級）。

    34.合并HIV感染的HCV的初始治療方案為聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α和利巴韋林，療程為48周，藥物劑量與HCV單獨感染患者推薦劑量相同（見指南推薦第13條）（I類，A級）。

    35.條件允許的話，接受齊多夫定zidovudine（AZT）和雙脫氧肌苷（ddI）治療的HIV感染患者，在應用利巴韋林治療HCV感染前應將AZT或ddI更換為其他等效的逆轉錄酶抑制藥物（I類，C級）。

    36.發(fā)生失代償肝損害（CTP B或C級）的HIV/HCV同時感染的患者，不可應用聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療，而應考慮進行肝移植（IIa類，C級）。

    合并腎臟疾病患者的治療

    37.所有等待腎臟替代治療的患者（血液透析或腎移植），應篩查HCV感染以便進一步治療（I類，B級）。

    38.根據(jù)治療和明確肝臟損害程度的需要來具體考慮合并慢性腎臟病的患者是否進行肝活檢檢查（IIa類，C級）。

    39.慢性HCV感染合并輕度腎臟疾?。℅FR＞60 mL/min）的患者可采用與無腎臟病患者相同的抗病毒治療方案（IIa類，C級）。

    40.合并嚴重腎臟病但尚未進行血液透析的HCV感染患者，可在嚴密監(jiān)測副作用的情況下，使用減量聚乙二醇化干擾素（α-2a，每周135 μg或α-2b，每周1 μg/kg）和利巴韋林（200～800 mg/d）進行治療（IIa類，C級）。

    41.進行透析的HCV患者可考慮應用普通干擾素2a或2b（3mU，每周3次），或減量聚乙二醇化干擾素（α-2a，每周135 μg或α-2b，每周1 μg/kg）治療（IIa類，C級）。在密切監(jiān)測貧血等副作用的同時可聯(lián)合減量的利巴韋林治療（IIb類，C級）。

    42.進行腎臟移植的患者不推薦進行慢性HCV感染的治療，除非患者進展為纖維化性膽汁郁積性肝炎（III類， C級）。

    43. 腎臟疾病進展緩慢、表現(xiàn)為輕到中度蛋白尿的冷球蛋白血癥患者，可應用普通干擾素或減量的聚乙二醇化干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療（IIa類，C級）。

    44.表現(xiàn)為明顯蛋白尿的冷球蛋白血癥患者，存在腎臟疾病進展證據(jù)或急性冷球蛋白血癥發(fā)作的患者可應用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺和甲基強的松龍治療或進行血漿置換。急性期過后可應用基于干擾素的HCV感染治療（IIa類，C級）。

    表9 合并不同階段慢性腎臟患者HCV感染的治療

    分期 描述 GFR（ml min-1 1.37m-2） 治療推薦

    1 GFR正?；蛏叩哪I損害 ≥90 A

    2 GFR輕度下降的腎損害 60～90 A

    3 GFR中度下降 30～59 B

    4 GFR嚴重減低 15～29 B

    5 腎臟衰竭 ＜15 B

    5D 透析（經血液或腹膜）C

    A：根據(jù)病毒基因型制定的常規(guī)聯(lián)合治療方案

    B：聚乙二醇化干擾素α-2b（每周1 μg/kg），或者聚乙二醇化干擾素α-2a（每周135 μg，皮下注射），聯(lián)合利巴韋林（200～800 mg /d）治療，小劑量起始逐漸加量。

    C：尚有爭議：普通干擾素2a或2b（3mU，每周3次），或者聚乙二醇化干擾素α-2b（每周1 μg/kg），α-2a（每周135 μg），±減量利巴韋林治療。

    非洲裔患者的治療

    45.非洲裔具有治療指征的HCV感染者應采取目前優(yōu)化的方案進行治療，即聚乙二醇化干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療（I類，A級）。

    46.治療前合并中性粒細胞減少癥（ANC≤1500 mm3）的非洲裔患者，并不作為丙型肝炎治療的禁忌癥（IIa類，B級）。

    代償期和失代償肝硬化患者的治療

    47.HCV 相關的代償期肝硬化（CTP A級）可應用聯(lián)合聚乙二醇化干擾素和利巴韋林的標準治療方案治療，但需密切監(jiān)測藥物副作用（I類，A級）。

    48.失代償期肝硬化患者應考慮進行肝移植（I類，B級）。

    49.在有經驗的內科醫(yī)師的指導下，嚴密監(jiān)測藥物副作用的同時，可考慮對失代償期肝硬化患者（CTP B或C級），特別是肝移植候選者，開始減量干擾素的治療（IIb類，B級）。

    50.對于治療引起的貧血和白細胞減低癥，可應用生長因子治療，以提高失代償期患者的生活質量并減少因副作用導致的減藥（IIb類，C級）。

    表10 改良的Child-Turcotte-Pugh肝臟疾病嚴重程度評分表

    變量

    血清膽紅素水平，mg/dL ＜2.0 2.0～3.0 ＞3.0

    血清白蛋白水平，g/dL ＞3.5 2.8～3.5 ＜2.8

    INR ＜1.7 1.7～2.3 ＞2.3

    腹水 無 容易控制 難以控制

    肝性腦病 無 輕度 晚期或昏迷

    分數(shù)計算為五項變量計分之和（5～15分），A級：5～6分；B級：7～9分；C級：10～15分。

    實體器官移植后患者的治療

    51.在密切監(jiān)測及富有肝移植經驗的醫(yī)師的管理下，肝移植后再次出現(xiàn)HCV相關的肝組織學損傷證據(jù)的患者應開始治療（IIa類，A級）。

    52.肝移植術后患者丙型肝炎的治療應首選聚乙二醇化干擾素α聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林治療（IIa類，B級）。

    53. 除進展為纖維化性膽汁淤積性肝炎的患者外，心臟、肺及腎臟移植的患者不應進行基于干擾素的HCV治療（III類， C級）。

    急性丙型肝炎患者的治療

    急性HCV感染患者對治療的應答率高于慢性HCV感染。但最佳治療方案及開始治療的時間的選擇仍不確定。

    有確切的證據(jù)提示治療能夠降低急性丙型肝炎慢性化的比率。一些研究中應用大劑量干擾素（5～10mU/d）治療至少12周，或持續(xù)到血清酶學水平正常，結果顯示SVR率可達83%～100%，明顯高于慢性HCV感染。一項總結了16個臨床試驗的薈萃分析比較了急性丙型肝炎治療和自行清除病毒的情況。結果顯示，治療對于預防急性HCV感染慢性化具有明顯優(yōu)勢。

    急性HCV感染的最佳治療方案尚未最終確定。德國的一項研究結果表明，未能自行清除病毒的患者，在疾病發(fā)作后3～6個月開始治療達到SVR的幾率為81%。全部患者，包括治療和未治療的病毒清除率為91%。還有一些關于治療時機選擇的研究結果，提示應在確診后8～12周之間開始治療急性丙型肝炎。而早期治療對于基因1型高病毒載量（＞800,000 log10 IU/mL）的患者更為有效。

    《指南》推薦

    54.急性HCV感染的患者應考慮進行基于干擾素的治療（I類，B級）。

    55.可將治療推遲至急性肝炎發(fā)作后8～12周進行（IIa類，B級）。

    56、即使應用普通干擾素單藥治療取得出色的效果，仍可考慮使用給藥方便的聚乙二醇化干擾素（I類，B級）。

    57.目前對于急性丙型肝炎的最佳治療方案仍無權威推薦，仍需更多可靠信息。但療程至少為12周，也可考慮治療24（IIa類，B級）。

    58.關于是否聯(lián)用利巴韋林治療尚無明確推薦，應根據(jù)具體病例具體分析（IIa類，C級）。

    靜脈注射吸毒患者的治療

    59.愿意進行治療并同意采取避孕措施的靜脈違禁藥物使用者或擦降價美沙酮維持治療計劃的HCV患者，可考慮開始治療（IIa類，C級）。

    60. 作為治療的一部分，使用靜脈違禁藥物的HCV感染的患者，應得到藥物濫用方面和精神科專家的意見（IIa類，C級）。

    精神疾病患者的治療

    在慢性HCV感染者中精神障礙發(fā)生率較高，是普通人群的4～20倍。干擾素聯(lián)合利巴韋林治療本身就會引起神經精神不良反應如抑郁、易激惹、自殺傾向、躁狂、心境不穩(wěn)等等，精神障礙患者接受抗病毒治療后更易發(fā)生此類不良反應。

    近期有研究表明，采用多學科聯(lián)合策略處理合并精神障礙的HCV感染者，所獲得 的SVR率與沒有精神障礙者相似。但需要注意的是，在晚期肝病患者中要考慮到藥物間相互作用。

    《指南》推薦

    61.合并神經精神障礙的HCV感染患者可應用現(xiàn)有的或準許的治療方案進行治療（IIa類，C級）。

    62.當治療合并神經精神障礙的HCV感染者時，必須得到包括精神?？漆t(yī)師在內的多學科團隊的支持（IIa類，C級）。

    全面管理

    除了HCV感染的治療之外，為減少或防止肝纖維化的進展，長期給予患者相關有益措施的建議非常重要。例如，強調酒精的潛在損害作用。

    有一些研究報道了過度飲用酒精導致肝纖維化進展甚至發(fā)展為HCC的結果。此外，過度飲酒還可能增加HCV RNA的復制并影響患者對治療的應答。但明顯對HCV感染者有害的飲酒量仍有爭議。目前得到公認的是，每日飲酒達50g以上則很可能使肝纖維化程度惡化。對于酒精成癮的患者，應在開始HCV感染治療前進行酒精成癮的治療。但偶爾飲酒和既往酒精中毒病史并不是治療的禁忌癥。雖然尚無統(tǒng)一意見，但我們仍建議在治療期間應完全停止飲酒。

    圖3 基因1型慢性丙型肝炎患者治療流程圖

    EVR：早期病毒學應答；SVR：持續(xù)病毒學應答

    肥胖及其相關的非酒精性脂肪性肝病被認為與HCV感染患者的肝纖維化的進展有關。因此，有必要勸告超重（BMI＞25 kg/m2）的HCV感染者控制體重。此外，體重減輕和胰島素抵抗的改善可能促進患者對聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的應答。

    有報道顯示慢性HCV感染患者重疊甲型肝炎感染時可能導致暴發(fā)性肝炎的發(fā)生。因此，推薦慢性HCV感染的患者，無HAV抗體存在者應接種甲型肝炎疫苗。此外，研究表明，HCV和HBV同時感染的患者預后較HCV單獨感染差，因此建議缺乏HBV抗體并可能暴露于HBV的患者接種乙型肝炎疫苗。

    慢性HCV感染患者不能與他人公用剃刀和牙刷等個人衛(wèi)生用品。

    《指南》推薦

    63.體內無甲型肝炎和乙型肝炎保護性抗體存在的HCV慢性感染的患者應

    接種疫苗以預防上述兩種病毒的感染（IIa類，C級）。

    64.慢性HCV感染的患者必須戒酒（IIb類，C級）。

    65.由于目前缺乏中草藥產品能夠治療急性或慢性HCV感染的證據(jù)，因此并不推薦使用（III類， C級）。

    總結

    上面詳細介紹了慢性HCV感染患者的檢驗、診斷、適應癥和治療相關的推薦等信息。在慢性HCV感染治療領域，仍有很多臨床試驗正在進行當中，結果很快將被報道以為臨床治療提供信息。