治療未確診疾病

    世界上近1.7-2億人感染了丙型肝炎病毒（HCV），在美國有320萬人。許多人缺乏癥狀，在臨床上不能確認(rèn)。

    感染HCV的結(jié)局包括慢性肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌，或因并發(fā)癥如肝硬化或肝癌而需行原位肝移植。估計HCV患者肝活檢標(biāo)本中纖維化數(shù)量可能有助于確定失代償風(fēng)險以及HCV治療的必要性。等待肝移植的患者中約40%有潛在的HCV感染，移植物復(fù)發(fā)HCV感染實際上是確定的。感染患者根除HCV的話，可以提高所有患者的生存率，即使其患有晚期肝臟疾病。

    HCV有6種主要的基因型。美國HCV感染患者中近75%為基因型1 感染，其中2/3為基因型1a,1/3為基因型1b.基因型1b不太可能在治療過程中產(chǎn)生耐藥性，因此相比基因型1a治愈率更高。HCV感染患者中近16%為基因型2感染；12%為基因型3感染；1%為基因型4、5和6感染。

    直接作用抗病毒藥物（DAAs）的發(fā)展是HCV治療過程的一次有重要意義的改進(jìn)。新的藥物組合會提高應(yīng)答率，即使是對于之前應(yīng)答率較低具有以下特征的患者：非裔美國人、高病毒載量、合并肝硬化、感染基因型1a、其他抗HCV藥物治療失敗。

    DAAs分為以下四類：

    [點擊查看原圖] NS3/4A蛋白酶抑制劑（boceprevir,telaprevir,simeprevir,paritaprevir,和grazoprevir）；[點擊查看原圖] NS5B核苷抑制劑（sofosbuvir）；[點擊查看原圖] NS5B非核苷類抑制劑（dasabuvir,beclabuvir）；[點擊查看原圖] NS5A抑制劑（daclatasvir,ledipasvir,ombitasvir和elbasvir）。

    其他DAAs還在研究中。

    目前，還沒有單一的藥物對HCV所有基因型能獲得100%的治愈率，另外選擇治療相關(guān)腎衰竭、合并HIV感染及晚期肝硬化患者的最佳藥物仍然是一個問題。

    了解誰該接受治療

    新型更有效療法可用的同時也提出了一個問題，在美國我們是否應(yīng)該更積極一些，在所有人群中篩查HCV.推測表明，普遍篩查可以額外識別多達(dá)100萬例感染者，廣泛治療可能會導(dǎo)致下一個22年后消HCV.

    然而，新療法的成本比較高，也就引出了關(guān)于誰應(yīng)該接受治療的問題。我們應(yīng)該僅限于給晚期或處于疾病潛在進(jìn)展期的患者進(jìn)行治療嗎？如果是的話，我們?nèi)绾尾拍茏詈玫卮_定那些疾病進(jìn)展風(fēng)險更大的患者呢？還是說即便現(xiàn)今治療成本高但考慮到這些治療的長期整體成本效益，我們應(yīng)該簡單地建議所有患者立即開始治療？

    美國肝病研究協(xié)會和美國傳染病學(xué)會發(fā)布的《丙型肝炎指南：關(guān)于檢測、管理和治療HCV的建議》中提出了關(guān)于患者治療的目標(biāo)和選擇，內(nèi)容如下：

         HCV感染患者的治療目標(biāo)是降低全因死亡率和減少肝臟相關(guān)健康不良后果，包括終末期肝病和肝細(xì)胞癌，達(dá)到病毒學(xué)治愈，由SVR（持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答）可以證實。”

        “建議對慢性HCV感染患者進(jìn)行治療。”

      “對于晚期肝硬化（Metavir F3）、代償期肝硬化（MetavirF4）、肝移植受體、重癥肝外HCV患者，最優(yōu)先采取立即治療。”

      “根據(jù)現(xiàn)有資源，必要時優(yōu)先考慮立即治療，以確保發(fā)生肝臟相關(guān)并發(fā)癥和重癥肝外HCV風(fēng)險高的患者能得到優(yōu)先治療。”

    將來發(fā)生HCV并發(fā)癥風(fēng)險高的患者包括那些晚期肝纖維化、HIV-1合并感染、HBV合并感染、糖尿病或其他卟啉癥患者，以及有重癥肝外表現(xiàn)如終末器官并發(fā)癥、腎病綜合征或膜性腎小球腎炎混合型冷球蛋白血癥的患者。

    現(xiàn)有治療

    現(xiàn)今可用的幾種HCV治療方案

    Sofosbuvir（Sovaldi?）是一種NS5B核苷聚合酶抑制劑，能夠抑制所有基因型HCV的**。經(jīng)美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林可用于基因型1和4的治療，聯(lián)合利巴韋林用于基因型2和3的治療。

    Simeprevir（Olysio?）是一種NS3/4A蛋白酶抑制劑，經(jīng)批準(zhǔn)與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療基因型1a.Ledipasvir（NS5A抑制劑）和sofosbuvir（harvoni?）被批準(zhǔn)用于治療基因型1感染。

    Ombitasvir、paritaprevir /ritonavir和dasabuvir（Viekira Pak?）的組合被批準(zhǔn)用于治療HCV基因型1感染患者，包括那些有代償性肝硬化的患者。

    Simeprevir和sofosbuvir的組合藥也經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于基因型1感染患者的治療。

    最近，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了針對基因型3和4的新治療方案。Daclatasvir和sofosbuvir（Daklinza/Sovaldi?）的組合用于治療基因型3感染患者，ombitasvir、paritaprevir、ritonavir（Technivie?）和ribavirin的組合用于治療基因型4感染患者。

    治療建議

    現(xiàn)有的治療建議如下：

    [點擊查看原圖] 基因型1a—三種治療：

    每天ledipasvir和sofosbuvir固定劑量組合治療12周；每天paritaprevir/ ombitasvir / ritonavir固定劑量組合加每日兩次dasabuvir,再聯(lián)合基于體重的ribavirin,無肝硬化的情況治療12周，有肝硬化的話治療24周；每天sofosbuvir、simeprevir加（或不加）基于體重的ribavirin,無肝硬化的情況治療12周，有肝硬化的話治療24周[點擊查看原圖] 基因型1b—三種治療：

    每天ledipasvir和sofosbuvir固定劑量組合治療12周；每天paritaprevir/ ombitasvir / ritonavir固定劑量組合加每日兩次dasabuvir,無肝硬化治療12周；以上藥物再聯(lián)合基于體重的ribavirin 使用12周用于有肝硬化的治療；每天sofosbuvir加simeprevir,無肝硬化的情況治療12周，有肝硬化的話治療24周[點擊查看原圖] 基因型2:

    每天sofosbuvir加基于體重的ribavirin,無肝硬化的情況治療12周，有肝硬化的話治療24周[點擊查看原圖] 基因型3:

    每天sofosbuvir加基于體重的ribavirin治療24周；替代方案：每天sofosbuvir、基于體重的ribavirin加每周聚乙二醇干擾素治療12周[點擊查看原圖] 基因型4:

    每天ledipasvir和sofosbuvir固定劑量組合治療12周；每天paritaprevir / ombitasvir / ritonavir加基于體重的ribavirin的固定劑量組合治療12周；或每天sofosbuvir加基于體重的ribavirin治療24周替代方案：

    § ? 每天sofosbuvir、基于體重的ribavirin加每周聚乙二醇干擾素治療12周；§ ? 每天sofosbuvir、simeprevir加（或不加）基于體重的ribavirin治療12周[點擊查看原圖] 基因型5:

    關(guān)于基因型5治療的數(shù)具有限

    § ? 每天sofosbuvir、基于體重的ribavirin加每周聚乙二醇干擾素治療12周§ ? 替代方案：每周聚乙二醇干擾素加基于體重的ribavirin治療48周[點擊查看原圖] 基因型6:

    關(guān)于基因型6療的數(shù)具有限

    § ? 每天ledipasvir和sofosbuvir治療12周

    §

    ? 替代方案：每天sofosbuvir、基于體重的ribavirin加每周聚乙二醇干擾素治療口服DAAs的常見副作用包括疲勞、惡心、頭痛、皮疹、光敏性和失眠。聯(lián)合使用ribavirin是更可能會出現(xiàn)貧血。

    同時，值得注意的是，最近FDA藥物安全交流會上描述了患者同時使用胺碘酮和sofosbuvir時發(fā)生了顯著的心動過緩。FDA建議目前服用胺碘酮的患者不使用sofosbuvir或sofosbuvir組合藥物。

    新藥問世

    Daclatasvir

    Daclatasvir是一種研究性NS5A抑制劑，對抑制新病毒**和阻止感染細(xì)胞中病毒釋放有高效的作用。

    Daclatasvir對所有基因型都有作用，特別是基因型1、2、3,并且對基因型1a的作用要比 1b大一些。對基因型4和5的話作用要更小一些。

    該藥約10%由尿液排出，其余經(jīng)糞便排出。聯(lián)合sofosbuvir、daclatasvir有抗病毒作用，包括對耐藥相關(guān)變異的發(fā)展起到基因屏障作用。

    一項開放型日本試驗中，用daclatasvir加asunaprevir治療基因型1b感染24周，在不適合或不能耐受干擾素的患者中獲得SVR率為87%,在經(jīng)治患者中獲得的SVR率為81%.有肝硬化的患者中91%獲得SVR,無肝硬化的患者中84%獲得SVR.

    在一項多隊列研究（HALLMARK-DUAL）中，也出現(xiàn)了相似的結(jié)果，初治患者獲得SVR率為90%,經(jīng)治患者獲得SVR率為82%,不適合或不能耐受干擾素患者獲得SVR率為82%.

    最近兩項關(guān)于無肝硬化和有代償性肝硬化的基因型1感染患者使用daclatasvir、asunaprevir和beclabuvir的研究已經(jīng)報道。無肝硬化基因型1感染患者（73%為基因型1a）中，初治患者有92%獲得SVR12,經(jīng)治患者有89%獲得SVR12.

    關(guān)于代償性肝硬化基因型1感染患者（74%為基因型1a）的試驗（UNITY-2），初治患者有93%獲得SVR,經(jīng)治患者有87%獲得SVR.當(dāng)ribavirin聯(lián)合daclatasvir、asunaprevir、beclabuvir使用時，初治患者獲得SVR率為98%,經(jīng)治患者獲得SVR率為93%.

    在ALLY-3試驗中，daclatasvir和sofosbuvir聯(lián)合使用，初治患者獲得SVR率為90%,經(jīng)治患者獲得SVR率為86%.性別、年齡和HCV-RNA水平不會影響治療效果。

    Daclatasvir目前在歐洲經(jīng)批準(zhǔn)聯(lián)合其他抗病毒藥物用于基因型1、2、3和4的治療，在日本可用與asunaprevir聯(lián)合用于治療基因型1b感染。Daclatasvir和sofosbuvir組合在2015年7月獲批用于HCV基因型3感染。而daclatasvir和asunaprevir組合FDA獲批問題的考慮已由制造商撤回。

    額外制劑

    Grazoprevir /elbasvir是NS3/4A蛋白酶抑制劑grazoprevir和NS5A抑制劑elbasvir的一種研究性藥物組合，可以對多種基因型HCV產(chǎn)生作用，并能減少病毒變異活動發(fā)展的風(fēng)險。C-EDGE試驗評估了有肝硬化（22%）或無肝硬化的感染基因型1（328例）、4（26例）或6（13例）的患者情況?；蛐?感染患者中感染1a和1b是基本平均分配的。

    在立即治療組中，基因型1a感染患者的SVR12率為92%,基因型1b為99%,基因型4為100%,基因型6為98%.當(dāng)基線HCV RNA水平為800,000 IU/mL或低于800,000 IU/mL時，SVR率為100%,而基線HCV RNA水平高于800,000 IU/mL時，SVR率為92%.這一組合藥最常見的副作用為頭痛、疲勞和惡心。

    PEARL-1試驗用ombitasvir、paritaprevir/ritonavir加（或不加）基于體重的ribavirin,治療初治或經(jīng)治的無肝硬化基因型4感染患者。當(dāng)增加ribavirin時，初治和經(jīng)治患者的SVR率均可達(dá)100%.當(dāng)藥物組合中不加ribavirin時，初治患者的SVR率為91%,經(jīng)治患者SVR率為100%.接受ribavirin治療可能會出現(xiàn)貧血，頭痛是一種常見的副作用（發(fā)生率29%），但不需要停藥。

    Ombitasvir、paritaprevir、ritonavir加ribavirin的組合藥在2015年7月獲批用于治療HCV基因型4感染。

    難治患者的治療方案

    指南建議治療失代償性HCV肝硬化患者（Child-PughB級或C），最好由“HCV治療經(jīng)驗豐富的人員”來進(jìn)行。

    HCV與腎小球疾病，如有II型冷球蛋白血癥的膜增生性腎小球腎炎，所致的慢性腎功能衰竭的發(fā)展有關(guān)。指南強調(diào)，對于肌酐清除率小于30 mL/min的患者，其安全有效的數(shù)據(jù)無法獲得。

    HCV和HIV-1合并感染的患者與HCV單一感染患者和過去HCV治療無效的患者相比，發(fā)展為肝硬化的可能性更大。

    最新結(jié)果

    肝硬化—對于代償期肝硬化患者，grazoprevir/elbasvir加（或不加）ribavirin、sofosbuvir加聚乙二醇干擾素/ribavirin或只有ribavirin（BOSON）的療效已經(jīng)報道。

    使用grazoprevir/elbasvir,不加ribavirin也不用長達(dá)18周的治療（與12周相比），會導(dǎo)致以前未治肝硬化患者的SVR率明顯提高。有ribavirin治療12周的SVR率為90%,治療18周的SVR率為97%,而無ribavirin治療12周的SVR率為97%,治療18周的SVR率為94%.對于有或無肝硬化治療無應(yīng)答患者，治療12周（有ribavirin為94%,無ribavirin為91%）和治療18周（有ribavirin為100%,無ribavirin為97%）的SVR率是相似的。對于經(jīng)治肝硬化患者，基因型1a感染的SVR12率為94%,基因型1b感染的SVR12率為100%,加ribavirin后病毒的清除無明顯改善。

    治療基因型2肝硬化患者和基因型3有或無肝硬化患者的BOSON研究，使用sofosbuvir加聚乙二醇干擾素/ribavirin治療12周，或者sofosbuvir加ribavirin治療16或24周?；蛐?感染肝硬化患者的SVR率在所有治療組中是較高的。對于基因型3感染患者，sofosbuvir加ribavirin聯(lián)合治療24周的療效優(yōu)于治療16周。對于基因型3感染的適合用干擾素的患者，sofosbuvir加聚乙二醇干擾素/ribavirin治療12周的應(yīng)答率最高。

    HCV/HIV合并感染。HCV和HIV-1合并感染的患者與HCV單一感染的患者相比，發(fā)展為肝硬化的可能性更大。如果合并HIV-1感染的患者HCV可以清除的話，晚期肝病的并發(fā)癥將會減少。

    在過去以干擾素治療為基礎(chǔ)的需要已經(jīng)限制了合并感染患者的治療效果。針對HCV基因型1感染的HIV感染患者（72%為基因型1a）與HCV單一感染患者，比較了其使用Grazoprevir/elbasvir加（或不加）ribavirin治療8周或是12周的療效。單一感染不接受ribavirin治療患者的SVR率為98%,合并感染患者為87%,治療12周的SVR率要比治療8周高。接受ribavirin額外治療的患者，單一感染患者的SVR率為93%,合并感染為97%.在置信區(qū)間的基礎(chǔ)上，不管是否加用ribavirin進(jìn)行的HCV治療，獲得的SVR率沒有差異。

    在關(guān)于HCV/HIV合并感染患者的開放標(biāo)簽藥物試驗中，ombitasvir、paritaprevir/ritonavir、dasabuvir加ribavirin治療的SVR12率為94%,ledipasvir加sofosbuvir治療的SVR12率為98%.

    這些結(jié)果表明，對于HCV/HIV合并感染患者，DAAs能夠成功治療HCV.

    腎衰竭—對于腎功能衰竭的患者，一項開放標(biāo)簽試驗的早期報告最近出爐，是關(guān)于未治患者使用ombitasvir、paritaprevir/ritonavir、dasabuvir加（基因型1a）或不加（基因型1b）低劑量ribavirin（200 mg每天）的療效。研究中2/3的患者腎小球濾過率低于15 mL/min,65%的患者進(jìn)行了血液透析。13例患者中10例治療后獲得了SVR12.關(guān)于腎功能衰竭患者還需要進(jìn)一步研究來確定最佳治療。

    遺留問題

    新DAAs藥物的出現(xiàn)正在改變著慢性HCV患者的治療狀況。

    然而，這些新藥還需要進(jìn)一步的研究以評估所有HCV基因型的治療效果；明確初治患者所需的治療時間；并為代償期及失代償期肝硬化（并發(fā)腎臟疾病和那些等待肝移植的患者）患者制定最佳治療方案。

    當(dāng)然，在所有這些問題背后，一個更大的問題就是我們是否應(yīng)該治療缺乏并發(fā)癥證據(jù)的HCV感染無癥狀患者，還是說只對那些進(jìn)展期晚期HCV疾病的患者進(jìn)行治療。