丙型肝炎病毒（HCV）感染呈全球流行趨勢，在中國，經(jīng)**和廣大醫(yī)務(wù)工作者努力，丙肝流行率有明顯降低，但丙肝防止工作仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

    近日于杭州舉行的2012年丙肝高峰論壇上，國內(nèi)多位知名專家全面回顧并深入解析了近年丙肝研究進(jìn)展，再次明確了聚乙二醇干擾素（PEG IFN）α-2a/利巴韋林（RBV）的標(biāo)準(zhǔn)治療方法（SOC）在中國丙肝患者抗病毒治療，尤其是多種特殊類型丙肝患者治療中的基石地位。

    中國丙肝防止任重道遠(yuǎn)

    浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉克洲教授指出，盡管我國一般人群丙肝流行率有所下降，但已感染人群逐漸發(fā)生肝硬化、終末期肝病和肝癌等并發(fā)癥，導(dǎo)致丙肝的疾病負(fù)擔(dān)逐漸增加。香港學(xué)者調(diào)查顯示，中國丙肝感染相關(guān)肝癌的發(fā)生率呈上升趨勢。

    中國疾病預(yù)防控制中心每年實際報告的丙肝病例數(shù)也逐漸增加，且部分農(nóng)村地區(qū)丙肝流行率居高不下，部分地區(qū)甚至達(dá)40%。近10年來我國因血源傳播發(fā)生丙肝暴發(fā)性流行多起。

    丙肝防止工作的艱巨性體現(xiàn)在：

    首先，公眾認(rèn)知率仍不令人滿意；其次，門診醫(yī)生的丙肝知曉率不高；第三，丙肝病毒抗體陽性的患者對疾病的知曉率和重視度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，據(jù)推測，中國丙肝治療率僅為1.6%；第四，部分患者可能就診于非?？?，而非?？漆t(yī)師對丙肝的認(rèn)知，尤其是對丙肝可治愈的認(rèn)知欠缺；第五，某些特定高危人群，如人免疫缺陷病毒（HIV）感染患者、血液透析患者等未引起足夠重視。

    提高丙肝防止水平需要全社會共同努力，以加強認(rèn)知，主動進(jìn)行丙肝篩查，并積極治療。

    中國丙肝治療策略

    北京大學(xué)人民醫(yī)院魏來教授介紹，丙肝抗病毒治療能夠有效緩解疾病進(jìn)展，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）的患者肝病相關(guān)死亡率、肝癌發(fā)生率下降。直接抗病毒藥物（DAA）上市后，DAA聯(lián)合SOC的三聯(lián)療法使美國丙肝患者SVR率提高至70%。

    中國丙肝患者臨床特征與國外不同。在中國患者中，與SOC方案治療應(yīng)答密切相關(guān)的IL28B rs12979860等位基因以有利基因型CC為主（國外多見CT），故兩聯(lián)SOC方案已經(jīng)達(dá)到國外SOC加DAA三聯(lián)方案的療效。

    同時，中國患者最主要的HCV基因型是對SOC方案應(yīng)答最佳的基因1b型，故中國患者對SOC方案治療應(yīng)答優(yōu)于國外。對廣大中國丙肝患者而言，PEG IFN/RBV目前仍是首選治療方案。

    PEG IFN α-2a適應(yīng)人群廣泛，對特殊類型的HCV感染者也有良好療效。研究顯示，其可有效治療肝硬化患者，且與肝纖維化水平無關(guān)。PRED-C研究證實其可有效治療兒童丙肝患者，2011年已獲美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于兒童丙肝患者的治療。老年患者對PEG IFN α-2a治療的應(yīng)答率雖低于年輕患者，但SVR率也可達(dá)到39%。

    PEG IFN α-2a/RBV對HCV/HIV共感染患者的SVR率可達(dá)到40%，長程治療的SVR率更高（PRESCO研究顯示PEG IFN α-2a/RBV方案治療基因1型患者72周時SVR率達(dá)59%）。PEG IFN α-2a/RBV（小劑量）方案對在透析治療合并丙肝患者、預(yù)防肝移植后丙肝復(fù)發(fā)方面同樣顯示出良好的臨床效果。

    PEG IFN α-2a治愈更多中國丙肝患者

    PEG IFN α-2a（180 μg/w）/RBV（1000 mg/d）48周是中國丙肝防止指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。四川大學(xué)華西醫(yī)院雷學(xué)忠教授介紹了該方案對不同類型丙肝患者的療效。

    不同基因型 中國丙肝以基因1b型為主，研究顯示，PEG IFN α-2a/RBV對基因2/3型患者與基因1型患者的療效相當(dāng)，SVR率分別為82.1%和82%。

    既往IFN治療不佳者 PEG IFN α-2a /RBV對既往普通IFN治療復(fù)發(fā)患者仍可獲得較理想療效。一項含14項研究（包括11項多中心研究）、3898例無應(yīng)答再次治療患者的薈萃分析[J Hepatol 2009; 51（4）： 675]顯示，PEG IFN α-2a方案的SVR率顯著優(yōu)于PEG IFN α-2b方案（21.2%對13.4%，P=0.029），PEG IFN α-2a方案是既往IFN治療無應(yīng)答患者獲得SVR的陽性預(yù)測因子。

    另一項薈萃分析顯示，強化治療（大劑量PEG IFN方案）較常規(guī)方案可進(jìn)一步提高普通IFN無應(yīng)答患者的SVR率。特殊類型患者 與普通IFN相比，PEG IFN α-2a對透析合并慢性丙肝患者的療效與安全性更優(yōu)，SVR率分別為48%對20%，因不良反應(yīng)停藥患者分別為0%對20%。且該類患者治療越早，治愈率越高。

    對HIV/HCV合并感染者，兩項研究（APRICOT和PRESCO）均采用PEG IFN α-2a /RBV方案治療48周，前者的SVR率為29%（基因1/4型）和62%（基因2/3型），后者采取應(yīng)答指導(dǎo)治療策略優(yōu)化治療后，SVR進(jìn)一步提高至36%（基因1/4型）和72%（基因2/3型）。

    對于丙肝肝硬化患者，2009年發(fā)表的MIST研究顯示，對纖維化分級為S0~2、S3~4、S5~6的患者，PEG IFN α-2a 方案的SVR率相當(dāng)，分別為47%、51%和44%，而PEG IFN α-2b方案的療效受纖維化程度影響，SVR分別為44%、21%和24%，對中重度纖維化患者的療效劣于PEG IFN α-2a 方案。

    我國**一項前瞻性多中心研究則顯示，PEG IFN α-2a對中國丙肝肝硬化和肝癌患者的療效良好，SVR率分別為64.4%和48.8%。

    PEG IFN α-2a對肝或腎移植術(shù)后丙肝患者療效較好，且安全性高，患者可耐受。PEG IFN α-2a/RBV對合并血友病的丙肝患者治療的有效性和安全性也已被一項前瞻性研究證實。

    歐洲肝病研究學(xué)會（EASL）2010年會發(fā)表的一項研究顯示，與常規(guī)劑量（PEG IFN α-2a 180 μg/w）相比，強化治療（PEG IFN α-2a 360 μg/w）可提高SVR率并降低復(fù)發(fā)率。另有研究顯示，丙肝抗病毒治療還可改善糖代謝、胰島素抵抗和胰島細(xì)胞功能。

    HIV/HCV合并感染者的抗HCV治療

    廣州市第八人民醫(yī)院唐小平教授報告，全球HIV/HCV共感染患者約1000萬之眾， 各國際權(quán)威指南一致推薦PEG IFN α/RBV作為HIV/HCV合并感染的抗HCV標(biāo)準(zhǔn)方案。

    2004年發(fā)表兩項研究（RIBAVIC和APRICOT）均提示，與普通IFN/RBV相比，PEG IFN/RBV療效更優(yōu)。薈萃分析進(jìn)一步明確了PEG IFN α/RBV治療HCV/HIV合并感染者的療效優(yōu)于普通IFN。對普通IFN治療無應(yīng)答的HIV/HCV合并感染患者，給予PEG IFN α-2a再次治療可獲得滿意療效。

    在“HIV合并HCV感染人群抗病毒治療研究”中發(fā)現(xiàn)，在我國HIV/HCV感染者中，IL-28B基因的3個單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點rs8099917、rs12979860、 rs12980275 均以對IFN敏感的基因型純合子（TT、CC、AA）為主，表明我國HIV/HCV感染人群對IFN治療普遍敏感，適于接受PEG IFN治療。

    國際權(quán)威指南一致推薦HIV/HCV合并感染的抗HCV治療應(yīng)根據(jù)早期病毒學(xué)應(yīng)答情況采取個體化療程，有效的抗HCV治療不僅可治愈丙肝和延緩疾病進(jìn)程，也可降低抗HIV治療的肝毒性風(fēng)險，顯著降低HIV/HCV合并感染者的總體死亡率及肝臟相關(guān)事件發(fā)生。

    此外，對既往抗HCV治療無效的患者，PEG IFN α-2a/RBV標(biāo)準(zhǔn)療程再次治療可獲得滿意療效，加用DAA的三聯(lián)方案亦可提高SVR率，但DAA與抗HIV藥物間的相互作用仍須深入探討和密切關(guān)注。

    PEG IFN治療中不良反應(yīng)的監(jiān)測

    解放軍302醫(yī)院張鴻飛教授強調(diào)，丙肝抗病毒治療的療效與PEG IFN足劑量和足療程應(yīng)用密切相關(guān)，因此，及時處理不良反應(yīng)、保證用藥劑量成為丙肝抗病毒治療成功的重要保障。

    IFN類藥物治療過程中的不良反應(yīng)隨治療時間推移，可漸次出現(xiàn)感冒樣癥狀、血液系統(tǒng)毒性、乏力、精神不良反應(yīng)等，還包括代謝和內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性（血糖、血脂、甲狀腺功能等）、皮疹、脫發(fā)等。

    成人與兒童應(yīng)用PEG IFN治療時不良反應(yīng)的發(fā)生情況存在差異。在PEG IFN治療過程中，應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生時間對患者進(jìn)行不同頻率的密切監(jiān)測，監(jiān)測時間點主要包括基線、治療4周、12周、治療結(jié)束和隨訪24周。

    在處理方面，經(jīng)對癥處理或調(diào)整IFN劑量或停藥后不良反應(yīng)多可緩解。如，流感樣癥狀多可通過對癥處理緩解。對神經(jīng)精神類不良反應(yīng)，輕者給予對癥治療，嚴(yán)重抑郁時應(yīng)調(diào)整IFN劑量或暫時停藥，但一般較少見。

    IFN引發(fā)的中性粒細(xì)胞和血小板減少可通過升白細(xì)胞藥物應(yīng)用、必要時停藥緩解，但PEG IFN α-2a治療期間中性粒細(xì)胞減少與感染發(fā)生間的關(guān)系尚未被證實。近期有PEG IFN α-2a治療致脫發(fā)的報告，經(jīng)對癥處理和停藥后可復(fù)原。