(四)皮質(zhì)醇增多癥(庫欣綜合征,Cushing綜合征)
1、臨床特點
Cushing綜合征的臨床表現(xiàn)取決皮質(zhì)醇、ACTH和其它腎上腺皮質(zhì)激素異常分泌的水平,不同類型之間臨床表現(xiàn)差異較大,典型臨床表現(xiàn)有高血壓伴向心性肥胖、滿月臉、多毛、痤瘡和多血質(zhì),女性可出現(xiàn)月經(jīng)稀少,男女都有**減退;部分患者出現(xiàn)糖耐量異?;蚶^發(fā)性糖尿病。
患者常有結膜水腫,約6%的Cushing綜合癥患者有輕度突眼,可能由于眶后脂肪沉積引起。異位ACTH綜合癥患者因腫瘤產(chǎn)生大量ACTH、β-LPH和N-POMC等,可有明顯的皮膚色素沉著,具有鑒別意義。
2、輔助檢查
(1)紅細胞計數(shù)和血紅蛋白含量升高:大量皮質(zhì)醇使白細胞總數(shù)及中性粒細胞增多,但促進淋巴細胞凋亡,使得淋巴細胞和嗜酸性粒細胞再分布,這兩種細胞在外周血中的絕對值和白細胞分類中的百分率均減少。
(2)血液高凝狀態(tài):可能與紅細胞增多、血管內(nèi)皮細胞代謝增強、血液中Ⅷ因子及VWF濃度升高,易形成血栓等因素有關。
?。?)尿17-OH,17-KS、游離皮質(zhì)醇(UFC)測定:24小時UFC測定被廣泛用于Cushing綜合征的篩查。正常情況下,人體約有10%的皮質(zhì)醇處于非結合狀態(tài),具有生物活性。正常游離皮質(zhì)醇可通過腎小球濾過,大部分在腎小管被重吸收,而通過腎臟的排泄量較恒定。當血中過量的皮質(zhì)醇使循環(huán)皮質(zhì)醇結合蛋白處于飽和狀態(tài)時,尿中游離皮質(zhì)醇的排泄量即增加。RIA測定24小時UFC可反應機體的皮質(zhì)醇分泌狀態(tài),其升高程度與Cushing綜合征病情平行。正常上限波動范圍為220~330nmol/24h(80~120μg/24h)。當排泄量超過304nmol/24h(110μg/24h)即可判斷為升高。可通過測定尿肌酐排泄率來判斷標本是否收集完全,從而排除假陰性結果。
?。?)血、唾液皮質(zhì)醇的測定及其晝夜節(jié)律變化:采血測定皮質(zhì)醇濃度是確診Cushing綜合征的較簡便方法,正常人基礎值正常,皮質(zhì)醇晝夜分泌節(jié)律正常。由于皮質(zhì)醇呈脈沖式分泌,而且皮質(zhì)醇水平極易受情緒、靜脈穿刺是否順利等因素影響,所以單次血皮質(zhì)醇的測定對Cushing綜合征診斷價值有限。唾液中皮質(zhì)醇的濃度與血游離皮質(zhì)醇平行,且不受唾液分泌量的影響,故測定午夜0∶00(谷)和早上8∶00(峰)唾液中皮質(zhì)醇濃度也可以用于Cushing綜合征的診斷。午夜唾液皮質(zhì)醇濃度增高,結合24小時UFC排泄增加,其診斷Cushing綜合征敏感性可達100%。
(5)血ACTH測定:腎上腺皮質(zhì)腫瘤不論良性還是惡性,其血ACTH水平均低于正常低限,因腎上腺腫瘤自主分泌的大量皮質(zhì)醇,嚴重地抑制了垂體ACTH的分泌。ACTH依賴性的Cushing病及異位ACTH綜合癥患者血ACTH水平均有不同程度的升高。
?。?)小劑量**抑制試驗(LDDST)
1)標準小劑量**抑制試驗 正常人在應用標準**抑制的第二天,尿17-OHCS下降至6.9μmol/24h(2.5mg/24h)或以下,UFC下降至27nmol/24h(10μg/24h)以下。Cushing綜合征者此項檢查不被抑制。
2)午夜小劑量**抑制試驗 午夜**1mg抑制后測定血皮質(zhì)醇水平被抑制到140nmol/L(5μg/d1)以下,則可排除Cushing綜合征。
?。?)CRH興奮試驗:垂體性Cushing病患者在靜脈推注羊CRH1-41 100IU或1IU/Kg體重后血ACTH 及皮質(zhì)醇水平均顯著上升,上升幅度比正常人還高,而多數(shù)異位ACTH綜合癥患者無反應。本試驗對這兩種ACTH依賴性Cushing綜合征的鑒別診斷有重要價值。
?。?)靜脈導管分段取血測ACTH或ACTH相關肽:對異位ACTH綜合征和垂體性Cushing病的鑒別及對異位ACTH分泌瘤的定位有意義。如將導管插入垂體的引流靜脈——雙側巖下靜脈,雙側同時取血或靜脈注射CRH后雙側同時取血測ACTH,對垂體ACTH瘤的識別定位(確定腫瘤在左側還是右側)有重要意義。
?。?)影像學檢查有益于鑒別病因和腫瘤定位:1) 首先應確定腎上腺是否存在腫瘤。目前腎上腺CT及B型超聲檢查已為首選;2) 腎上腺放射性核素131I-膽固醇掃描對區(qū)別雙側腎上腺增生還是單側腎上腺腫瘤有益;3) 蝶鞍CT冠狀位、薄層、矢狀位及冠狀位重建及造影劑加強等方法,可以提高垂體微腺瘤的發(fā)現(xiàn)率。目前分辨率最好的CT的微腺瘤發(fā)現(xiàn)率為60%;4) 蝶鞍磁共振(MRI)檢查優(yōu)于CT。為發(fā)現(xiàn)異位ACTH分泌瘤,胸腺應列入常規(guī);5) 如有可疑,應進一步做體層或胸部CT。位于胸部的異位ACTH分泌瘤約占異位ACTH綜合征的60%。其他應注意的部位是胰腺、肝、腎上腺、性腺等,但異位ACTH瘤的原發(fā)部位遠不止這些,應結合臨床決定檢查部位;6) 為了解患者骨質(zhì)疏松的情況,應作腰椎和肋骨等X線檢查。如為惡性的腎上腺腫瘤或異位ACTH分泌瘤,還應注意是否有其他臟器的轉移。
3、鑒別診斷
?。?)抑郁癥:呈易激惹性格,表現(xiàn)為精神運動障礙和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能異常。典型表現(xiàn)為厭食、體重減輕,嚴重者可出現(xiàn)極度消瘦并引起電解質(zhì)紊亂。少數(shù)表現(xiàn)為進食增多、體重增加、**下降、月經(jīng)稀少或閉經(jīng),血皮質(zhì)醇升高,尿17-OHCS、UFC排泄量增加;皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律消失;小劑量**抑制試驗已可無反應。
?。?)乙醇相關性Cushing綜合征(alcohol-related Cushing syndrome):本征少見,高皮質(zhì)醇血癥與乙醇是否有直接關系尚不清楚?;颊呖捎袧M月臉、多血質(zhì)外貌、向心性肥胖及皮膚變薄等Cushing綜合征樣特征性改變?;颊叱S懈喂δ苁軗p、酒精性肝病的表現(xiàn)。本征實驗室檢查的特點是:①血皮質(zhì)醇濃度升高、24小時尿17-OHCS、UFC排泄增多,且不被小劑量**抑制;②皮質(zhì)醇分泌缺乏正常的晝夜節(jié)律;③戒酒后5天內(nèi)午夜入睡時血皮質(zhì)醇濃度降至正常水平或測不到能排除Cushing綜合征。Coiro報告,用DDAVP聯(lián)合合成生長激素釋放肽(hexarelin,HEX)試檢測血ACTH、皮質(zhì)醇變化可鑒別Cushing綜合征與酗酒引起的假性Cushing綜合征,Cushing綜合癥患者血ACTH、皮質(zhì)醇水平明顯升高,而乙醇相關性Cushing綜合征無改變。