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CAPD相關(guān)性腹膜炎的分子標(biāo)記物

2014-04-01 09:26 閱讀:2285 來(lái)源:醫(yī)脈通 責(zé)任編輯:幸勿大
[導(dǎo)讀] 持續(xù)性非臥床腹膜透析(CAPD)是治療終末期腎臟病的有效方法之一。CAPD 相關(guān)性腹膜炎是臨床常見(jiàn)問(wèn)題,是導(dǎo)致患者病死率增高及腹膜透析失敗的主要原因之一。

    持續(xù)性非臥床腹膜透析(CAPD)是治療終末期腎臟病的有效方法之一。CAPD 相關(guān)性腹膜炎是臨床常見(jiàn)問(wèn)題,是導(dǎo)致患者病死率增高及腹膜透析失敗的主要原因之一。
 


    目前臨床上診斷腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)主要包括腹透引流液白細(xì)胞數(shù)量及分型、腹透液致病菌的培養(yǎng)。但約10%的腹膜炎患者腹透液中白細(xì)胞數(shù)量并不升高,而致病菌的培養(yǎng)結(jié)果在疾病早期往往不能得到,且約1/3患者的致病菌培養(yǎng)結(jié)果可能為陰性。

     同時(shí),目前判斷腹膜炎療效及預(yù)后主要依靠臨床癥狀好轉(zhuǎn)、腹透液性狀變化及腹透液中白細(xì)胞數(shù)量及分型的改變等。這些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)法在腹膜炎發(fā)生早期做出準(zhǔn)確的診斷以及判斷療效和預(yù)后。我們將近年來(lái)與CAPD 并發(fā)腹膜炎的早期診斷及預(yù)后相關(guān)的一些分子標(biāo)記物綜述如下。

一、早期診斷的主要標(biāo)記物

1. 白細(xì)胞介素6(IL-6):

     CAPD 患者發(fā)生腹膜炎時(shí)腹膜的單核巨噬細(xì)胞是細(xì)菌感染的第一道防線,產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF-α)及白細(xì)胞介素1(IL-1),進(jìn)而**生成白細(xì)胞介素6(IL-6),從而激活并集聚白細(xì)胞。Maksic等的研究表明,CAPD 并發(fā)腹膜炎的患者在腹膜炎發(fā)生第1天透出液中IL-6和(或)IL-1、IL-6受體水平即明顯升高,血清中IL-6 受體水平則無(wú)明顯變化。

     大量研究表明CAPD 合并腹膜炎患者的腹透液中IL-6 水平明顯升高。盡管終末期腎病(ESRD)患者在行CAPD 時(shí),由于長(zhǎng)期接觸生物不相容性透析液,反復(fù)感染,內(nèi)毒素、各種化學(xué)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物蓄積,氧化應(yīng)激,能量性營(yíng)養(yǎng)不良,補(bǔ)體、免疫復(fù)合物等**單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)釋放IL-6,但并發(fā)腹膜炎時(shí)IL-6 會(huì)明顯升高。
Oymak 等的研究表明:IL-6在CAPD合并腹膜炎診斷中敏感性達(dá)到100%,特異性達(dá)82%。相比于白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分型,IL-6 是更精確的指標(biāo)。因此,腹透液的IL-6 水平可作為提示早期急性腹膜炎的指標(biāo)。

2. 瘦素(Leptin):

     瘦素是腹膜脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的分子量160 000的蛋白質(zhì),屬于白細(xì)胞介素6家族成員之一,在結(jié)構(gòu)上類似于粒細(xì)胞集落因子。它分泌入血液與瘦素結(jié)合蛋白結(jié)合,在抑制食欲、感染及骨骼代謝等方面起著重要作用。

     研究表明,CAPD 患者發(fā)生急性腹膜炎時(shí),血清瘦素水平在第1 天就升高,然后緩慢下降,42 d 后恢復(fù)至基線水平;在腹膜炎感染時(shí),血清瘦素與IL??6,C反應(yīng)性蛋白水平變化一致,提示在腹膜炎中瘦素主要作為細(xì)胞因子而發(fā)揮抗感染作用,而非調(diào)節(jié)體質(zhì)量的作用。

     但由于在終末期腎臟病、血透以及持續(xù)性腹膜透析(CAPD)未合并腹膜炎的患者血清中瘦素水平本身也是較高的,因此,血清瘦素不能作為急性腹膜炎的有效診斷指標(biāo),但在輕度急性腹膜炎加重為重癥腹膜炎時(shí)仍可起到一定的提示作用。

     另有研究表明CAPD 合并腹膜炎患者腹透液中的瘦素水平也顯著性升高,當(dāng)腹透液瘦素濃度>11.0 ng/ml 時(shí),診斷特異性可達(dá)95.5%,敏感性可達(dá)58.3%。由于正常CAPD患者腹透液中瘦素的濃度水平不同于血清的瘦素水平,一直處于低水平狀態(tài),但在腹膜炎發(fā)生時(shí)由于腹膜通透性增加腹透液中瘦素水平會(huì)明顯升高,因此腹透液的瘦素可作為CAPD合并腹膜炎患者的參考診斷指標(biāo)。

3. 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL):

    又名脂籠蛋白2,是1993 年Kjeldsen 等研究中性粒細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)的分子量大小為250 000 的一種特殊載脂蛋白,與基質(zhì)金屬蛋白酶9密切相關(guān)。在生理狀態(tài)下,中性粒細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、支氣管上皮黏液細(xì)胞等分泌少量NGAL。

    NGAL 還是一類應(yīng)激蛋白和新的急性期反應(yīng)蛋白,在外界有害物質(zhì)**下,細(xì)胞分泌NGAL 是一種機(jī)體自身防御機(jī)制,使組織細(xì)胞免于凋亡,機(jī)體受到內(nèi)毒素感染后2 h,NGAL 分泌達(dá)到高峰,比CRP 更早(感染后24 h)。

    相關(guān)研究表明,腹透液NGAL濃度在腹膜炎的第1 天內(nèi)就顯著增高,并與中性粒細(xì)胞數(shù)量密切相關(guān)。NGAL 抑制細(xì)菌增殖的可能作用機(jī)制為:急性CAPD 相關(guān)腹膜炎時(shí)IL-1β升高,誘導(dǎo)腹膜間皮細(xì)胞分泌NGAL,從而抑制細(xì)菌生長(zhǎng),逆轉(zhuǎn)腹膜炎中的上皮細(xì)胞??間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),進(jìn)而起到腹膜保護(hù)作用。

    進(jìn)一步的研究也證實(shí)了腹透液NGAL 可以作為早期診斷CAPD 并發(fā)腹膜炎患者的標(biāo)記物,尤其是對(duì)中性粒細(xì)胞依賴的細(xì)菌性腹膜炎,且該標(biāo)記物具有較高特異性,當(dāng)NGAL 濃度>120 ng/ml時(shí),其診斷細(xì)菌性腹膜炎的特異性及敏感性可分別達(dá)75%,96%。

    需要指出的是,NGAL 水平與腹透液細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果明顯相關(guān),細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性的患者NGAL水平明顯高于培養(yǎng)陰性的患者,提示了NGAL也可作為區(qū)分細(xì)菌性與非細(xì)菌性腹膜炎的標(biāo)記物。

4. β2 微球蛋白(β2??M):

    β2 微球蛋白是由淋巴細(xì)胞、血小板、多形核白細(xì)胞產(chǎn)生的一種小分子球蛋白,是HLAⅠ類抗原的主要組成成分,存在于所有有核細(xì)胞表面。β2 微球蛋白可從腎小球自由濾過(guò),99.9%在近端腎小管吸收,在腎小管上皮細(xì)胞中被分解破壞,故正常情況下β2 微球蛋白的排出是很微量的,淋巴增殖性疾病及自身免疫病患者β2 微球蛋白升高,β2 微球蛋白水平的升高反映了免疫系統(tǒng)的激活。

    Carozzi 等的研究結(jié)果顯示:CAPD合并腹膜炎患者的腹透流出液中β2 微球蛋白明顯高于未合并腹膜炎患者相應(yīng)指標(biāo),同時(shí)合并腹膜炎患者體內(nèi)的腹膜巨噬細(xì)胞也明顯產(chǎn)生更多的β2 微球蛋白。

      Lin等通過(guò)對(duì)腹膜炎患者腹膜透析液的蛋白質(zhì)譜分析,結(jié)果證實(shí)了β2 微球蛋白可作為CAPD腹膜炎相關(guān)的生物標(biāo)志物,但其特異性及敏感性還有待進(jìn)一步研究。

5. 大炎肽/異體移植炎性反應(yīng)因子1(dainitain/AIF-1):

   Utans等從鼠心臟移植排斥物中克隆出一種巨噬細(xì)胞因子,稱之為“ 異體移植炎性反應(yīng)因子”,與大炎肽(dainitain)的氨基酸序列高度同源,故合稱為“dainitain/AIF-1”。

    dainitain/AIF-1 在巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞系中表達(dá),位于間質(zhì)和血管周圍的CD68+巨噬細(xì)胞亞群,在炎性細(xì)胞因子如干擾素、白細(xì)胞介素1?? 和T 細(xì)胞的誘導(dǎo)下大量表達(dá),其單克隆抗體常被用來(lái)檢測(cè)組織炎性反應(yīng)的輕、重。

    Brauner 等的研究表明,CAPD 起始階段腹透液dainitain/AIF??1 升高,隨后下降;而在并發(fā)腹膜炎時(shí),腹透液中的dainitain/AIF-1 顯著升高,9~12 d 后恢復(fù)正常,同時(shí)血液中的dainitain/AIF??1 變化不大。

     通過(guò)將人類單核細(xì)胞同活菌(大腸桿菌、鏈球菌、表面葡萄球菌)共培養(yǎng)后,發(fā)現(xiàn)dainitain/AIF??1 因子的表達(dá)快速增加,提示單核巨噬細(xì)胞對(duì)腹膜炎時(shí)dainitain/AIF??1 因子的表達(dá)有重要作用,早期dainitain/AIF-1的升高對(duì)腹膜炎的早期診斷有一定意義。

6. 降鈣素原(procalcitonin,PCT):

    PCT 作為降鈣素的前體,由116個(gè)氨基酸組成的約130 000大小的多肽,當(dāng)細(xì)菌、病毒感染,尤其是嚴(yán)重感染如膿毒血癥時(shí)血清中的濃度升高,血清PCT 已被用于檢測(cè)全身性細(xì)菌感染及膿毒血癥的標(biāo)記物。

    感染引起PCT 升高的機(jī)制目前尚不明確,可能與附著性的單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞激活的脂肪細(xì)胞相關(guān)。研究表明,非尿毒癥者及大部分PD 非腹膜炎患者血清PCT 濃度<0.5 ng/ml,而當(dāng)PD 患者并發(fā)腹膜炎時(shí),血清PCT 水平升高,濃度>0.5 ng/mL,其診斷腹膜炎的特異性高達(dá)94%,敏感性則為62%。

    盡管由于某些PD并發(fā)腹膜炎患者炎性反應(yīng)局限于腹腔內(nèi)而導(dǎo)致PCT水平不升高,其敏感性不及傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如CRP 及WBC 等,但PCT 仍然可能被考慮作為診斷PD 并發(fā)腹膜炎患者的一種有效的候選指標(biāo)。

二、判斷療效的主要標(biāo)記物

1. C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP):

    C 型反應(yīng)性蛋白是機(jī)體在急性炎性反應(yīng)狀態(tài)下產(chǎn)生的急性時(shí)相蛋白,是反應(yīng)體內(nèi)炎性反應(yīng)狀態(tài)公認(rèn)的可靠和精確的炎性反應(yīng)標(biāo)志之一。Troidle 等的研究顯示:CAPD 患者腹膜炎發(fā)作48 h 內(nèi)血清CRP 水平明顯升高,在革蘭陰性桿菌腹膜炎的患者尤為明顯,與Hind 等的研究類似,所有CAPD患者在腹膜炎時(shí)CRP水平均明顯升高。

    但考慮到CRP與心血管疾病的發(fā)生和(或)病死率密切相關(guān),而尿毒癥患者常合并心血管疾病,故對(duì)其具體炎性反應(yīng)指標(biāo)作用還有待進(jìn)一步評(píng)估。

    盡管血清CRP 水平的升高特異性不高,據(jù)報(bào)道只有55%,故不能作為腹膜炎診斷的標(biāo)準(zhǔn),但CRP升高的水平及持續(xù)時(shí)間與感染的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。

    Hind 等同時(shí)指出,CRP 對(duì)CAPD 并發(fā)腹膜炎患者治療的療效有提示作用,治療有效的患者48 h 內(nèi)血清CRP 水平即開(kāi)始下降,并于5~11 d 后降至基線水平;而治療無(wú)效的患者血清CRP則一直保持較高水平[34]。

2. 一氧化氮(NO):

    NO能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的激活,在調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)反應(yīng)過(guò)程中起著重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn),在腹透合并腹膜炎患者的透出液中NO 升高,增高的NO 進(jìn)而調(diào)節(jié)腹膜血流,提高腹膜滲透性,影響腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能。但由于腹透液中NO水平除了來(lái)源于腹膜間皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞,還可來(lái)源于血液中NO 的擴(kuò)散,因此檢測(cè)NO 的腹透液/血漿比值(D/P比值)比單純的腹透液NO水平更具臨床意義。

    進(jìn)一步研究表明,腹膜炎患者NO 的D/P 比值顯著高于對(duì)照組,其中細(xì)菌性腹膜炎更顯著,同時(shí)對(duì)照白細(xì)胞水平,D/P 比值的高峰值與腹透液的WBC 出現(xiàn)時(shí)點(diǎn)一致,但由于高D/P比值維持時(shí)間較WBC更持久,而有效治療后D/P 比值顯著下降,但頑固性腹膜炎D/P 比值仍維持較高值,D/P比值恢復(fù)正常提示了良好的治療效果及預(yù)后,反之提示治療不佳及較差的預(yù)后。因此,臨床上NO水平以及D/P比值可作為判斷治療腹膜炎療效的指標(biāo)。

三、結(jié)語(yǔ)及展望

    本文所探討的相關(guān)分子標(biāo)記物的樣本可從腹透液或血液獲取,IL-6、Leptin、NGAL、β2 微球蛋白、dainitain/AIF-1主要在腹透液中升高,而PCT及CRP主要視其血清水平,NO則需考量腹透液及血漿中的含量。

    在早期診斷方面,IL??6、Leptin、NGAL 可作為CAPD 患者的推薦檢測(cè)指標(biāo)。尤其是NGAL,具有高特異性及高敏感性,且出現(xiàn)時(shí)間相對(duì)更早的特點(diǎn),缺點(diǎn)是其反應(yīng)主要針對(duì)細(xì)菌性腹膜炎,對(duì)非細(xì)菌性腹膜炎診斷價(jià)值不高。

    IL-6 及Leptin 在特異性及敏感性方面雖然略低,但仍可推薦作為檢測(cè)指標(biāo)。β2微球蛋白、dainitain/AIF-1 及PCT 在診斷腹膜炎方面的研究較少,其診斷意義還有待進(jìn)一步研究,但臨床上仍可考慮作為檢測(cè)指標(biāo),如果相關(guān)因子水平升高較明顯,應(yīng)高度懷疑腹膜炎可能,并可嘗試進(jìn)行治療性診斷。

    在判斷療效方面,臨床上均可通過(guò)檢測(cè)CRP 及NO 水平的變化,并結(jié)合其他常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床表現(xiàn)來(lái)判斷療效。盡管近年來(lái)隨著腹透技術(shù)的不斷改進(jìn),CAPD患者腹膜炎的發(fā)生率已顯著下降,但腹膜炎仍然是腹透的首要并發(fā)癥。

    良好的預(yù)后取決于早期的診斷及治療,因此CAPD相關(guān)性腹膜炎標(biāo)記物的進(jìn)一步研究就顯得尤為重要。我們應(yīng)投入更多的研究去發(fā)現(xiàn)更好的檢測(cè)指標(biāo),結(jié)合臨床實(shí)踐去驗(yàn)證上述指標(biāo)的有效性及可行性。
 
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