最新研究表明癌癥治療可能不是導(dǎo)致預(yù)后較差的治療相關(guān)急性髓系白血?。╰-AML）或骨髓增生異常綜合征（t-MDS）的直接原因。

    常規(guī)的臨床知識(shí)認(rèn)為化學(xué)療法和放射療法誘導(dǎo)全基因組DNA損傷，少數(shù)患者引起造血細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致MDS或AML.

    但是一項(xiàng)關(guān)于t-AML和t-MDS患者研究的證據(jù)表明，細(xì)胞毒療法不是引發(fā)突變，而可能是讓抑癌基因TP53中的已存的治療抵抗性突變展現(xiàn)出來和增殖。

    研究者Daniel C. Link博士說：“患者進(jìn)行化學(xué)療法之前P53突變就已經(jīng)存在，而這些突變是被選擇出來的。”

    Link博士和同事們報(bào)道了他們最近在線發(fā)表在《自然》雜志上的結(jié)果。

    達(dá)納法博癌癥中心的成人白血病項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Richard M. Stone博士評(píng)論道：“這是一篇非常重要的論文，因?yàn)樗罱K改變了我們對(duì)病理生理學(xué)上發(fā)生治療相關(guān)白血病的看法。”

    如果你進(jìn)行了這種類型的化學(xué)療法，骨髓DNA的累積損傷可能導(dǎo)致突變。這一概念聯(lián)合其它數(shù)據(jù)表明人類隨機(jī)或者偶然的累積突變貫穿人類一生。

    【為什么會(huì)存在差異】

    治療相關(guān)AML和MDS在患者暴露于細(xì)胞毒療法之后5-6年被診斷，但是這些疾病被報(bào)道出細(xì)胞毒療法之后早至10個(gè)月，晚至16年發(fā)生。它們對(duì)治療都有抗性，而且預(yù)后較差，根據(jù)美國國家癌癥研究所數(shù)據(jù)，診斷之后的中位生存期大約為7-8個(gè)月。

    Link博士說：“這開始成為一個(gè)科學(xué)問題，我們知道治療相關(guān)AML或MDS完全不同，它們的預(yù)后更差，細(xì)胞遺傳學(xué)不同，而且P53突變發(fā)生率高。”

    “因此當(dāng)我們著手治療時(shí)，問題是化學(xué)療法怎樣使這一過程具體化。因?yàn)檫@是治療相關(guān)疾病和其它類型的這種疾病唯一的區(qū)別。”

    為了深入探究其中的機(jī)制，研究者對(duì)22名治療相關(guān)AML患者進(jìn)行了基因測(cè)序，并與原發(fā)性或從MDS發(fā)展的繼發(fā)性AML患者測(cè)序?qū)Ρ?，后者除了接受羥基脲以外沒有接受化學(xué)療法。

    他們發(fā)現(xiàn)兩種疾病的軀體單核變異總數(shù)和化學(xué)療法相關(guān)嘌呤-嘧啶替換的百分比相似。這一結(jié)果表明化學(xué)療法和放射療法并不誘導(dǎo)基因組的DNA損傷。

    這使得研究者考慮是否有其它的事情發(fā)生，而且他們偶然想到化學(xué)療法和放射療法可能允許已經(jīng)存在于患者細(xì)胞中的P52突變的出現(xiàn)。

    Link 博士對(duì)醫(yī)景醫(yī)學(xué)新聞?wù)f：“這一觀點(diǎn)是從幾年前發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的文章發(fā)展而來的：隨著你的年齡增長(zhǎng)，你的造血干細(xì)胞需要突變。我們做了一些數(shù)學(xué)模型來確定50歲患者的情況，大約50%的人群至少有1/20000的干細(xì)胞發(fā)生P53突變。”

    為了探索t-AML或t-MDS頻繁突變的基因模式與原發(fā)性AML或MDS是否相同，研究者在一組89個(gè)附加t-AML或t-MDS患者的149個(gè)與AML或MDS相關(guān)基因中尋找特定突變。

    這一聯(lián)合患者組（22名全基因測(cè)序患者加89名附加患者）包括52名t-AML患者和59名t-MDS患者。研究者發(fā)現(xiàn)55%的樣本中有染色體5或7異?；驈?fù)雜細(xì)胞遺傳學(xué)。

    隨后他們比較了來自以前報(bào)道的199名原發(fā)性AML患者和150名原發(fā)性MDS患者的基因組或外顯子研究。

    “如之前報(bào)道的，與原發(fā)性AML/MDS相比，t-AML/t-MDS 的TP53突變顯著增加，”研究者寫到。“有趣的是，**轉(zhuǎn)運(yùn)基因突變——抗化學(xué)療法的亞組，在t-AML中也比原發(fā)性AML中多。另一方面，一些定義明確的驅(qū)動(dòng)基因突變（DNMT3A和NPM1）在t-AML中不常見。因此，盡管總突變負(fù)擔(dān)相似，但是t-AML/t-MDS中出現(xiàn)的突變基因亞群較明顯。”

    【年齡相關(guān)改變】

    聯(lián)合之前觀察到的隨著年齡增長(zhǎng)的TP53基因累積，作者假設(shè)化學(xué)治療或放射治療之后，攜帶年齡相關(guān)突變的造血干/祖細(xì)胞優(yōu)先擴(kuò)充或增加。

    這一假設(shè)有4名AML患者的證據(jù)支持，診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)的特定TP53基因突變也出現(xiàn)在同一患者3-6年前的血液或骨髓樣本中。其中2名患者在接受任何化學(xué)療法之前已經(jīng)被鑒定了TP53突變。

    Link博士說，盡管這些結(jié)果沒有直接的臨床含義，但是他們表明在不久的將來，基因掃描可以被用于預(yù)測(cè)t-AML/t-MDS的風(fēng)險(xiǎn)。

    他說：“我們現(xiàn)在考慮的是我們是否可以使用一些測(cè)序技術(shù)來確定接受大量化學(xué)療法患者中攜帶P53或其它白血病相關(guān)突變的干細(xì)胞負(fù)擔(dān)，隨著時(shí)間增加測(cè)量它們的**，看看是否可以預(yù)測(cè)患者的風(fēng)險(xiǎn)。”

    達(dá)納法伯癌癥研究所的Stone博士評(píng)論道“回顧研究中這很有意義，因?yàn)槿绻覀兘o予P53突變患者化學(xué)療法或者骨髓移植，那么它們是不幸的，因?yàn)檫@是抗治療**。”

    白血病專家Amir T Fathi博士對(duì)醫(yī)景醫(yī)學(xué)新聞?wù)f，這項(xiàng)研究為t-AML和t-MDS怎樣才可能出現(xiàn)提供了深刻的理解，但是這不會(huì)影響他目前的臨床實(shí)踐。

    他說：“如果我看到一名有P53突變的t-AML患者，我將會(huì)嘗試使用移植，但是即使使用移植，這些患者病情也會(huì)惡化，而且他們長(zhǎng)期預(yù)后可能較差。既然如此，你可以嘗試更加侵襲性的療法治療這種高危轉(zhuǎn)變患者。”