2012年1月，國際心血管領(lǐng)域權(quán)威期刊《循環(huán)》（Circulation）雜志發(fā)表復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王紅艷課題組的研究論文--"甲硫氨酸合成還原酶基因內(nèi)含子上的功能性遺傳變異顯著增加中國漢族人群先天性心臟病發(fā)病風(fēng)險", 首次揭示存在于葉酸代謝途徑基因調(diào)控區(qū)的多態(tài)位點能顯著改變中國人群先天性心臟病的患病風(fēng)險。

    我國是出生缺陷的發(fā)生大國。先天性心臟病 （Congenital heart disease,CHD）是排名第一的出生缺陷，且發(fā)生率呈逐年上升趨勢。研究CHD的遺傳機理并以此為基礎(chǔ)開展有效的預(yù)測預(yù)防工作，對于降低我國出生缺陷總體發(fā)病率至關(guān)重要。眾所周知，孕早期服用葉酸可以降低40-60%的CHD發(fā)生率。因此葉酸代謝途徑基因多態(tài)性與CHD發(fā)生的相關(guān)性一直是研究熱點。然而此前的研究結(jié)果互相矛盾，尚無定論。

    甲硫氨酸合成還原酶（MTRR）作為葉酸代謝途徑的關(guān)鍵基因之一，是維持甲硫氨酸合成酶活性的還原酶。王紅艷課題組一改之前集中于基因編碼區(qū)多態(tài)性研究的策略，另辟蹊徑，從非編碼區(qū)入手，通過2340例CHD病人和2270例匹配對照人群的大樣本研究，首次發(fā)現(xiàn)MTRR第一內(nèi)含子中的一個位點（rs326119, c.56+781 A>C）顯著增加漢族人群中先天性心臟病的發(fā)病風(fēng)險。該位點攜帶雜合AC基因型者患先天性心臟病的風(fēng)險是攜帶野生AA基因型人群的1.4倍（OR=1.40, 95% CI=1.23-1.59, P=2.32×10-7），攜帶突變純合CC基因型的人患先天性心臟病的風(fēng)險是野生型AA的1.84倍（OR=1.84, 95% CI=1.54-2.20, P=2.3×10-11）。同時， MTRR對于移除胎兒甲基化循環(huán)中產(chǎn)生的同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）不可或缺，而Hcy是公認(rèn)的各種心血管疾病的風(fēng)險因子。課題組通過進一步分析發(fā)現(xiàn)，c.56+781 A>C位點與血漿Hcy濃度的升高具有相關(guān)性，突變純合CC基因型個體的Hcy水平顯著高于野生AA基因型個體。

    該研究結(jié)果在三個獨立的漢族人群中互為驗證，結(jié)果一致凸顯了葉酸代謝途徑關(guān)鍵基因非編碼區(qū)多態(tài)位點的重要性，深化了對葉酸的出生缺陷保護機理的認(rèn)識。論文2011年底在線發(fā)表后即被《循環(huán)》雜志編輯部遴選為2010-2011年度《循環(huán)》及其所有子刊發(fā)表的心血管遺傳流行病學(xué)領(lǐng)域最重要的論文之一（Circulation 2012, 125:e443-e455）。