新研究表明靶向HIV原病毒需要比之前所認(rèn)為的更多的新藥

    報(bào)道:在抗擊人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)的道路上,研究人員一直屈居下風(fēng).近期來自霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所(HHMI)的科學(xué)家們?nèi)〉昧艘豁?xiàng)最新成果:他們發(fā)現(xiàn)病患體內(nèi)蟄伏的未激活HIV病毒庫比之前想象的要大.這一新發(fā)現(xiàn)表明病毒庫可能比以前估計(jì)的要大60倍,這些病毒是一個(gè)重要威脅,因?yàn)榧词共捎昧俗詈玫腍IV藥物治療后,它們?nèi)匀挥锌赡鼙患せ?

    這一研究成果公布在10月24日的Cell雜志上,指出如果無法靶向休眠的這些被稱為原病毒proviruses的病毒,那么長期以來根除HIV的努力可能就是無效的.

    "研究結(jié)果表明,存在許多這樣的原病毒,比我們想象的要多"領(lǐng)導(dǎo)這一新研究的HHMI研究員Robert Siliciano說,"但這也并不是就意味著絕望,問題是我們需要更深入了解這一困難的范疇."

    在HIV感染的患者體內(nèi),病毒靶向免疫系統(tǒng)T細(xì)胞,其基因被整合到細(xì)胞的人類基因中.病毒基因會發(fā)出指令,將T細(xì)胞變成病毒加工的工廠.但是在某些細(xì)胞中,病毒則保持著休眠狀態(tài),也就是存在于細(xì)胞中,但不積極復(fù)制產(chǎn)生新的病毒.

    雖然抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可以靶向活躍的病毒,但是研究人員不知道如何根除休眠的病毒.迄今為止,科學(xué)家們都還不清楚這種未激活的原病毒到底有多少,其中又有多少病毒未來會被激活.

    "對于致力于艾滋病毒研究的科學(xué)家們來說,了解這一病毒庫的大小一直都是一個(gè)非常關(guān)鍵的問題," Siliciano 說:"問題在于如何檢測病毒殘留?"

    過去衡量病毒庫大小,研究人員主要采用兩種方法,一種是強(qiáng)迫所有T細(xì)胞激活,這被認(rèn)為是開啟了所有未激活的病毒,但是這一觀點(diǎn)未被證實(shí)過.另外一種方法就是計(jì)算有多少病毒基因組存在,但是這種方法統(tǒng)計(jì)的是使得病毒無法行駛功能的突變,因此不具有臨床意義.

    來自HHMI的一位年輕研究員:Ya-Chi Ho擯棄了之前的方法,他認(rèn)為這兩種方法都無法得到休眠病毒庫的全貌,"利用這兩種檢測方法,都不清楚檢測是不是整個(gè)病毒庫."

    Ho和他的同事開發(fā)出一種新技術(shù),不僅能了解到病毒庫的大小,而且還能解析病毒庫的組成.

    他們首先刺激T細(xì)胞激活它們,聚焦于未誘導(dǎo)的原病毒,就是在這種激活信號下仍然保持休眠的病毒.然后分析未誘導(dǎo)原病毒的基因組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然這些病毒基因組中88%存在明顯缺陷,導(dǎo)致病毒將永久無法復(fù)制,但是還有12%具有沒有明顯突變,完整的病毒基因組.在這之后,研究人員又合成了與這些完整未誘導(dǎo)原病毒基因組匹配的新病毒基因組,期望這些小突變也許能組織病毒復(fù)活.

    "讓我們驚訝是,那些被我們認(rèn)為具有完整基因組序列的未誘導(dǎo)病毒,能進(jìn)行完美的復(fù)制" ,Siliciano說.這表明原病毒有可能被激活.實(shí)際上當(dāng)研究人員進(jìn)行第二輪T細(xì)胞激活的時(shí)候,一些病毒被復(fù)活了.

    由此研究人員基于這12%未誘導(dǎo)的原病毒,重新計(jì)算病毒庫大小,結(jié)果發(fā)現(xiàn)病毒庫實(shí)際上比之前預(yù)測的要大60倍."這對于治療來說,增加了一個(gè)巨大的屏障",即使病患通過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物成功進(jìn)行了治療,休眠的病毒仍然可以任何時(shí)候激活.因此需要靶向這些休眠病毒的藥物,令艾滋病完全得到治愈,Siliciano說.

    這項(xiàng)研究還未回答有關(guān)病毒庫的全部問題,"我們認(rèn)為艾滋病毒的激活是隨機(jī)的"Ho說,"但是,我們不清楚到底是什么打開了病毒開關(guān),"這是研究人員下一步的研究目標(biāo).

    對于研發(fā)靶向激活T細(xì)胞藥物的研究人員來說,這并不是一個(gè)好消息,但是更好地了解病毒庫,將有希望研發(fā)出新一代HIV藥物,Siliciano和Ho說.

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