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阜外心血管醫(yī)院解讀2010年介入相關抗栓治療進展

2011-01-21 10:55 閱讀:3904 來源:中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院 作者:大*勒 責任編輯:大彌勒
[導讀] 2010年,心血管介入相關抗栓治療領域依舊沒有停下前進的腳步,在很多方面都取得了新的成果與進展,但在某些熱點問題上仍存在爭議。 PCI圍手術期抗血小板治療基因多態(tài)性與氯吡格雷療效,藕斷還是絲連 大量研究顯示,氯吡格雷療效存在較大個體差異,基因多態(tài)性

   2010年,心血管介入相關抗栓治療領域依舊沒有停下前進的腳步,在很多方面都取得了新的成果與進展,但在某些熱點問題上仍存在爭議。

 
  PCI圍手術期抗血小板治療基因多態(tài)性與氯吡格雷療效,藕斷還是絲連
 
  大量研究顯示,氯吡格雷療效存在較大個體差異,基因多態(tài)性在藥物反應和臨床預后中發(fā)揮重要作用。氯吡格雷代謝的關鍵途徑中,CYP2C19基因多態(tài)性引人注目。研究顯示,CYP2C19*1攜帶者對氯吡格雷的代謝功能完好,而CYP2C19*2和CYP2C19*3為氯吡格雷低反應的主要基因型,攜帶無功能基因(主要為CYP2C19*2)患者的主要不良心血管事件發(fā)生率明顯增高。
 
  2009年1月至2010年3月,F(xiàn)DA多次發(fā)布黑框警告,主要集中在氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑(PPI)相互作用和CYP2C19基因多態(tài)性兩方面。2010年3月發(fā)布的黑框警告提醒醫(yī)生:由于基因多態(tài)性不同,部分患者可能對氯吡格雷反應低下;目前已具備檢測CYP2C19基因多態(tài)性的條件,低反應患者可考慮增加藥物劑量或換藥。
 
  2010年的ESC大會上,加拿大Pare Guillaume教授報告的研究得出不同結論,研究樣本來自大規(guī)模隨機試驗CURE和ACTIVE,入選超過6000例NSTE-ACS和房顫患者,按CYP2C19的常見三個等位基因位點(*2、*3、*17)進行基因分型,比較氯吡格雷的療效和安全性。包括5059例NSTE-ACS患者的CURE試驗顯示,無論基因表型如何,氯吡格雷與安慰劑比較均顯著降低主要終點事件。攜帶無功能等位基因的雜合子或純合子,氯吡格雷與安慰劑相比均可獲得心血管保護作用,終點事件發(fā)生率分別為8.0% 和11.6%;無功能等位基因非攜帶患者,兩組心血管事件分別降低9.5%和13.0%;攜帶功能增強等位基因患者可從氯吡格雷治療獲得更大益處。包括1156例房顫患者的ACTIVE研究證實,無論氯吡格雷反應還是出血并發(fā)癥方面,均未顯示在與代謝表型、功能喪失或增強等位基因存在交互作用。因此對于ACS或房顫患者,無論CYP2C19基因型如何,均一致顯示氯吡格雷的有效性。
 
  目前是否應對氯吡格雷服用者常規(guī)進行基因測定存在較大爭議:(1)基因檢測的可靠性、特異性和可重復性不確定;(2) 除CYP2C19*2外,還存在CYP2C19*3、*4、*5、**B1等基因變異類型;(3) 費用高昂;(4)并非攜帶無功能基因者均存在低代謝低反應,CYP2C19*2對氯吡格雷低代謝的預測價值僅12%~20%;(5)目前并無足夠證據(jù)支持依據(jù)基因檢測結果的個體化抗栓方案可改善臨床預后;(6)血小板功能檢測等其他更簡便手段同樣具預后評估價值。2010年6月,ACCF/AHA針對FDA警告發(fā)表的聯(lián)合聲明強調(diào),鑒于目前證據(jù)有限,不建議所有氯吡格雷服用者常規(guī)行基因檢測,現(xiàn)行抗血小板治療指南仍是治療的基礎。在得出 “普遍行基因分型”的最終結論前,醫(yī)生應充分認識基因多態(tài)性所致的氯吡格雷個體差異,可考慮通過基因檢測為中高危患者制定更理想的抗栓方案。
 
  PRO-GR研究顯示,對于PCI術后高血小板反應患者,普拉格雷(10 mg/d)比大劑量氯吡格雷(150 mg/d)的血小板抑制更佳,對攜帶至少1個功能缺失等位基因患者的效果更理想。PLATO遺傳學亞組研究顯示,在所有CYP2C19和(或) **B1基因型患者,替卡格雷預防心血管死亡、心肌梗死和卒中的獲益優(yōu)于氯吡格雷;CYP2C19 和(或)**B1基因多態(tài)性影響氯吡格雷療效,但對替卡格雷治療無影響。2010年公布的ESC/EACTS 心肌血運重建指南建議,新型抗血小板藥物普拉格雷(NSTE-ACS:Ⅱa/B;STEMI:Ⅰ/B)和替卡格雷(均為Ⅰ/B)獲推薦,為部分氯吡格雷 “抵抗”患者提供了新選擇。
 
  氯吡格雷聯(lián)合PPI   錦上添花還是得不償失
 
  臨床醫(yī)生應結合患者的臨床特點綜合權衡抗血小板療效與出血風險,制定個體化防止措施。目前PPI不良影響尚不明確,高?;颊邞肞PI仍是合理之舉。
 
  近期的回顧性研究提示,奧美拉唑通過抑制CYP2C19可削弱氯吡格雷的抗血小板活性。2009年1月,F(xiàn)DA首次警告氯吡格雷代謝的個體差異,而造成個體差異的機制與基因和其他藥物的相互作用有關。2009年11月,基于幾項回顧性研究結果,F(xiàn)DA再次明確建議應避免氯吡格雷聯(lián)用PPI奧美拉唑和艾索美拉唑,因為其均可能影響氯吡格雷的代謝及療效。同樣,EMEA也于2009年5月發(fā)出警告,建議氯吡格雷的正式產(chǎn)品信息應修改為 “中止聯(lián)合應用PPI和氯吡格雷”。
 
  FAST-MI、TRITON -TIMI 38和PRINCIPLETIMI 44等研究卻顯示,氯吡格雷的抗血小板臨床益處不受PPI影響。COGENT研究也證實,氯吡格雷聯(lián)用PPI與不良心血管事件無關。這是首個回答相關問題的前瞻性隨機對照研究,盡管提前終止,但與之前的回顧性分析及事后分析相比更具說服力。
 
  探索最佳氯吡格雷方案
 
  藥代動力學研究表明,氯吡格雷負荷量600 mg的最大血小板聚集抑制作用強于300 mg,而且起效更快。那么PCI術前氯吡格雷負荷量是否更多才好?CURRENT OASIS 7研究入選25087例行早期PCI的ACS患者,隨機給予雙倍劑量氯吡格雷治療(負荷量600 mg,150 mg/d治療7天,75 mg/d維持至1個月)和標準劑量(負荷量300 mg,75 mg/d維持至1個月),比較療效與安全性。結果顯示,與標準劑量相比,雙倍劑量氯吡格雷可降低PCI術后缺血事件風險(圖1),兩組嚴重出血發(fā)生率無顯著差異。因此,目前國內(nèi)外PCI指南傾向于PCI術前給予氯吡格雷負荷量600 mg。RELOAD研究將氯吡格雷負荷劑量提高到900 mg,實驗室指標顯示了更強的血小板聚集抑制作用,不增加出血事件,但臨床獲益并未增加。目前國內(nèi)推薦的劑量均是參照歐美用量,但對于亞洲人,劑量可能偏大。因此我們迫切需要亞洲人尤其是中國人的循證醫(yī)學證據(jù)。
  雙聯(lián)抗血小板的療程與停藥策略
 
  雙聯(lián)抗血小板治療是一把 “雙刃劍”。所有患者均接受長達1年的雙聯(lián)抗血小板治療無疑將增加出血風險和醫(yī)療成本,通過危險分層實現(xiàn)個體化治療或是出路。

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