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2013年婦科腫瘤臨床進展

2014-02-14 08:59 閱讀:3810 來源:醫(yī)學論壇網 作者:孫福慶 責任編輯:云霄飄逸
[導讀] 女性生殖道腫瘤包括宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、**和外陰癌等腫瘤,縱觀2013年婦科腫瘤的臨床進展,有三方面的臨床研究值得關注:子宮內膜癌分子分型、卵巢癌和宮頸癌靶向治療,這些研究成果促使婦科腫瘤診治向精準醫(yī)學方向邁進了一小步。

    女性生殖道腫瘤包括宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、**和外陰癌等腫瘤,縱觀2013年婦科腫瘤的臨床進展,有三方面的臨床研究值得關注:子宮內膜癌分子分型、卵巢癌和宮頸癌靶向治療,這些研究成果促使婦科腫瘤診治向精準醫(yī)學方向邁進了一小步。

    子宮內膜癌基因組學分析

    在美國婦女中,子宮內膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤,居所有惡性腫瘤的第4位,在中國其發(fā)病率逐年上升,目前年發(fā)病率達8.77/10 萬。組織學上,子宮內膜腺癌根據分化程度分成3 類:G1(低級別)、G2(中級別)和G3(高級別),采用這種分類病理醫(yī)生常會有診斷的偏差,同時也不能反應臨床預后和遺傳特征。因此,組織學分類系統(tǒng)難以確定治療策略和指導臨床試驗。

    為了改進目前的分類系統(tǒng),腫瘤基因圖譜(TCGA)研究網絡在373例子宮內膜癌中進行了系統(tǒng)的基因組學和蛋白組學分析,其中包括低級別、高級別子宮內膜腺癌以及漿液腺癌。本研究作為癌癥與TCGA 研究計劃內容之一,部分由美國**衛(wèi)生研究院(NIH)資助,其結果發(fā)表于《自然》雜志(Nature 2013;497: 67)?;诨蚪M學特征,將子宮內膜腺癌和漿液腺癌分成4種亞型:POLE 超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定強突變型、低拷貝數型和高拷貝數型。該研究確定了分子分型可作為生物學特征的另外一種分型,補充了目前組織學分型的不足。

    本研究中大約25%被認為屬高級別子宮內膜樣腺癌的組織,實際上分子特征與子宮內膜漿液腺癌非常相似,包括TP53頻繁基因突變、廣泛的基因拷貝數的變化,而鮮有DNA甲基化改變。因此建議此類子宮內膜腺癌按照漿液腺癌的治療方式會有所獲益。而其余子宮內膜癌TP53基因突變、拷貝數變化均很少,而PTEN和KRAS基因突變頻繁。這是對目前我們臨床上將子宮內膜癌分成Ⅰ型和Ⅱ型子宮內膜癌的挑戰(zhàn),Ⅰ型(子宮內膜癌樣癌)與激素、肥胖相關,預后較好,而Ⅱ型(漿液性)與年齡大相關,預后差。從本研究獲得的數據也可為將來臨床實驗分層和靶向藥物發(fā)明提供了依據。

    此外,在基因特征上,子宮內膜癌與卵巢癌漿液性腺癌、基底樣乳腺癌,甚至結直腸癌的特征相似,提示這些腫瘤發(fā)病機制的相關聯(lián)性。

    目前對于晚期宮頸癌的治療并不令人滿意,通常需要最佳支持治療。貝伐珠單抗改善了晚期宮頸癌患者的PFS 期和OS 期,具有重要的臨床意義。

    MEK抑制劑治療低級別卵巢癌

    上皮性卵巢癌可能來源于輸卵管、卵巢癌、子宮內膜和體腔上皮,包括組織學類型迥異的一組腫瘤:低級別或高級別漿液癌、黏液癌、透明細胞癌、子宮內膜樣癌。其中低級別漿液性腺癌對化療和內分泌治療均有抵抗,治療上常常束手無策,但其MAPK通路變異可以作為控制腫瘤生長的靶點。

    最新的單臂開放Ⅱ 期研究(LancetOncol 2013;14:134)顯示評價了口服司美替尼(selumetinib)(MEK1/2 抑制劑)具有治療復發(fā)性低度惡性卵巢或腹膜漿液性癌的活性且耐受性良好。該研究自2007 年12 月17日到2009年11月23日共納入了52例復發(fā)性低度惡性卵巢或腹膜漿液性癌患者,給予selumetinib(50 mg 每日兩次)直至病情進展,根據RECIST標準評價所有受試患者,主要終點是腫瘤有效患者的比例。結果顯示8 例(15%)患者治療有效(1 例完全緩解,7例部分緩解),34例(65%)患者病情穩(wěn)定,總的臨床獲益(疾病緩解+ 疾病穩(wěn)定)率達80%.無治療相關性死亡發(fā)生,Ⅳ級毒性反應包括心臟毒性、疼痛和肺部事件各1例。

    發(fā)生>1 例的Ⅲ級毒性反應包括胃腸道反應(13 例)、皮膚毒性(9 例)和代謝異常(7例)、疲勞(6例)、貧血(4例)、疼痛(4例)、體質虛弱(3例)和心臟事件(2例)。

    盡管需要大樣本研究證實MEK抑制劑的療效,但該研究的新發(fā)現(xiàn)提示針對MAPK途徑的靶向治療有望成為低級別漿液性癌的有效治療策略。

   



    MEK 是RAS/RAF/MEK/ERK 通路上的重要蛋白激酶,是腫瘤細胞增殖和存活的標志,在腫瘤中常激活,selumetinib 是小分子的MEK 抑制劑,靶向于該通路中的關鍵位置,而起抗腫瘤作用。

    晚期宮頸癌抗血管生成靶向治療

    宮頸癌居全球婦科腫瘤第2位,僅次于乳腺癌,但在發(fā)展中國家,宮頸癌發(fā)病率更高,在中國每年將有12萬新病例。早期宮頸癌通過單純的手術治療即可達到良好預后。另一方面,在篩查計劃落后的國家和地區(qū),轉移和復發(fā)性宮頸癌成為臨床治療的難點。對于已接受放療且不具備手術適應癥的復發(fā)難治轉移性宮頸癌,目前主要采用順

    鉑、卡鉑、紫杉醇或拓撲替康單藥或聯(lián)合治療,但近幾年研究(GOG169,GOG179等)顯示上述藥物療效并不理想,患者有效率(RR)約為30%,總生存(OS)期為6——7個月,無進展生存(PFS)期為5——6個月,目前并沒有標準治療手段。

    血管內皮生長因子(VEGF)可能通過自分泌和旁分泌機制促進早期宮頸癌新生淋巴管的形成,從而加速宮頸癌轉移。貝伐珠單抗(Bev)是首個應用于婦科腫瘤的靶向治療藥物。在既往研究中,Bev單藥治療難治復發(fā)轉移性宮頸癌顯示了一定的活性,患者RR為10.6%,中位PFS期和OS期分別為3.4個月和7.3個月。

    在2013 年ASCO 年會上首次公布了GOG240 臨床研究的最終結果(發(fā)表于JClin Oncol 2013,31:6s),GOG240 是一項***的、由美國國家癌癥研究所(NCI)資助的Ⅲ期臨床試驗,旨在評估Bev聯(lián)合化療(紫杉醇+順鉑或紫杉醇+拓撲替康)在晚期(ⅣB期)宮頸癌或經標準治療后復發(fā)的宮頸癌患者中的療效及安全性,研究的主要終點是OS.該項研究納入452例復發(fā)轉移性宮頸癌患者,在271例患者死亡后的第2次中期分析(中位隨訪20.8 個月)顯示,共225例患者接受單純化療,227例患者接受化療聯(lián)合Bev,兩組基線特征基本一致。聯(lián)合Bev 組中位OS 期(17.0 個月對13.3 個月,P =0.0035)、PFS期(8.2個月對5.9個月,P =0.0002)及RR(48%對36%,P =0.008)均顯著優(yōu)于化療組。聯(lián)合Bev組常見的3——4級不良反應為出血(5%對1%)、血栓(9%對2%)和胃腸道瘺(3%對0)。GOG240研究設計良好,兩組根據預后風險因素分層狀態(tài)基本一致,無治療交叉。不良反應與其他相關研究(GOG218、OCEANS、NO 16966)類似,但需要注意的是,胃腸穿孔(2%)和瘺管(6%)的發(fā)生率高于其他研究。

    我們還應確定Bev的劑量,并需要進一步分析成本-效益比,同時將治療用于最需要的患者。另外,該研究中僅17%的患者為轉移性疾病,聯(lián)合Bev可能對這些患者并不很適合。進一步的研究還須鑒定有效的前瞻性預測因子,例如血液標志物、組織標志物、患者DNA多樣性、臨床預測因子、影像學指標及分子標志物等。

    目前對于晚期宮頸癌的治療并不令人滿意,通常需要最佳支持治療。Bev改善了晚期宮頸癌患者的PFS期和OS期,具有重要的臨床意義。GG240研究可作為改變臨床實踐的研究,也期待未來在晚期宮頸癌抑制血管生成治療領域,探索更多有效的抗體,并聯(lián)合其他藥物治療以克服原發(fā)或繼發(fā)耐藥。

    全基因組的分析提升了我們對子宮內膜癌分子生物學的了解,采用這種新的分子分型,可以指導選擇最佳方案治療方案,進行個體化治療??诜﨧EK 通路抑制劑selumetinib 使得低級別卵巢癌患者臨床獲益,提供了新靶向治療途徑。貝伐珠單抗在治療復發(fā)性轉移性宮頸癌中取得了總生存時間延長結果,這是第一次抗血管生成靶向治療在婦科腫瘤中最大的生存獲益。

    作者:復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院   吳小華

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