回顧2013 年，肝癌治療進展收獲不多，沒有令人特別振奮的研究結果公布，但某些積極的結果還是讓我們眼前一亮。以下，我們就從不同角度介紹過去一年中，肝癌治療領域的研究進展。

    流行病學研究

    在肝癌流行病學方面，國內已有報道顯示糖尿病與肝癌的發(fā)生有一定相關性，今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）報告的數(shù)據(jù)對此進一步證實。研究觀察了肝癌患者與無肝癌的慢性肝病患者，結果顯示，肝癌組患者糖尿病發(fā)生的比例為39%,而對照組發(fā)生比例為10.3%.多因素分析顯示年齡、性別、糖尿病、血色素病、肝硬化、酗酒和Child分級都是肝癌發(fā)病的危險因素，其中糖尿病的優(yōu)勢比是5.74,而對并發(fā)糖尿病的肝癌患者，二甲雙胍治療能延長患者的生存期。

    索拉非尼研究

    索拉非尼與肝動脈介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合應用，可使患者更多獲益。START研究（Ⅱ期臨床研究）證實，經導管動脈化學藥物栓塞（TACE）+索拉非尼治療患者的中位至疾病進展時間（TTP）和中位無進展生存（PFS）期分別達13.8個月和12.8個月，并且聯(lián)合治療延長TACE 治療間隔，安全性良好。另一項Ⅱ期隨機對照試驗（SPACE 研究）結果表明，與安慰劑組相比，索拉非尼組的肝細胞癌（HCC）患者疾病進展風險降低20.3%,其中亞洲人群疾病進展風險降低達28%.約翰斯·霍普金斯（Johns Hopkins）的研究中，發(fā)現(xiàn)在應用多柔比星基礎上，索拉非尼與TACE 聯(lián)合治療療效顯著，早、中期HCC,出現(xiàn)中位無法治療的腫瘤進展（TTUP）時間達29.1個月。

    2013 年ASCO 年會報道了多柔比星洗脫微球的TACE（DEB-TACE）+索拉非尼的Ⅱ期臨床研究，結果令人鼓舞，50例患者完整參與了這個項目?；颊哂贒EB-TACE治療前1周開始使用索拉非尼，在隨后的6個月中接受4 次DEB-TACE 治療。研究結果顯示，疾病控制率達到98%,出現(xiàn)TTUP的中位時間為11.9個月。分層分析顯示，生存期與腫瘤分期相關，BCLC 分期A、B 期患者TTUP 為22.9 個月，C 期患者為6.2 個月（P =0.01）。全組中位生存時間為24.5 個月，其中A、B期患者為33.7個月，C期患者為17.1個月（P =0.001）。血管內皮生長因子（VEGF）及血管內皮生長因子受體（VEGFR）基因多態(tài)性與索拉非尼治療毒性及療效可能相關。今年ASCO報告了一項研究，檢測了肝癌患者的組織標本中的VEGF-A、VEGF-C 及VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3 分子的單核苷酸多態(tài)性。發(fā)現(xiàn)VEGF-A rs833061T>C,rs699947 C>A 和rs2010963 C>G 多態(tài)性與治療各級不良反應相關，而出現(xiàn)各級不良反應者生存期更長。因此，監(jiān)測這些基因位點可能會成為抗血管生成藥物治療的預測指標。

    HCC 分子機制復雜，并且不同發(fā)展階段細胞內信號傳導通路亦不同，是多環(huán)節(jié)、多靶點調控的過程。因此，研究多靶點通路的靶向藥物是今后HCC分子靶向治療的主要發(fā)展方向。

    化療領域研究

    肝癌化療領域，由**八一醫(yī)院秦叔逵教授主持開展的FOL**4治療晚期肝癌研究的最終結果在《臨床腫瘤學雜志》（JClin Oncol）雜志發(fā)表，研究顯示對亞洲肝癌患者，F(xiàn)OLOFX4 能提高患者PFS 和有效率（RR），但OS未獲益。索拉非尼聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑治療晚期肝癌小樣本單臂多中心研究的結果顯示，部分緩解率16%,62%患者腫瘤穩(wěn)定超過8周，中位腫瘤進展時間為5.29個月，中位無進展生存期為5.26個月，中位OS時間11.73個月，但仍需與單純索拉非尼治療進行隨機對照臨床研究。

    法國一項隨機對照Ⅱ期臨床研究，研究了索拉非尼聯(lián)合GEMOX（吉西他濱+奧沙利鉑）治療晚期肝癌的療效。結果顯示，患者4 個月內PFS 率，索拉非尼單用組為54%,索拉非尼與GEMOX 聯(lián)用組為61%;PFS時間，索拉非尼單用組為4.6個月，索拉非尼與GEMOX 聯(lián)用組6.2 個月；中為生存（MST），索拉非尼單用組為13.0個月，索拉非尼與GEMOX 聯(lián)用組為13.5 個月。研究表明索拉非尼與GEMOX聯(lián)合療效滿意，患者耐受性好。

    其他靶向治療研究

    c-Met抑制劑tivantinib在晚期肝癌治療中的結果令人鼓舞。Armando等報告了肝細胞生長因子（HGF）受體c-Met 抑制劑tivantinib二線治療晚期肝癌的療效和安全性。研究結果顯示，在c-Met高表達患者中，接受tivantinib治療的TTP是2.7個月，而安慰劑組只有1.4 個月（P =0.03）；對c-Met高表達者，tivantinib治療組OS 期為7.2個月，安慰劑組為3.8個月（HR=0.38,P =0.01）。目前全球性的Ⅲ期臨床研究正在開展，結果尚未公布。

    除此之外，brivanib、舒尼替尼等藥物相關研究報道的結果均未達到預設目標。貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的Ⅱ期研究顯示了中度抗腫瘤活性，耐受性良好。研究顯示，索拉非尼一線治療失敗后，TGF-β抑制劑（LY2157299）能降低甲胎蛋白（AFP）；ALK-1 單抗（PF-03446962）的Ⅰ期臨床研究結果也顯示了一定療效。Ⅱ期研究顯示，regorafenib在一線索拉非尼治療失敗后有一定的抗腫瘤活性。

    總結

    HCC治療的最終目的是提高患者生活質量和延長生存期，而通常的治療原則是“早期、積極和綜合”治療。根據(jù)患者具體情況采用多種治療手段的綜合治療有希望提***CC 的療效。HCC 分子機制復雜，并且不同發(fā)展階段細胞內信號傳導通路亦不同，是多環(huán)節(jié)、多靶點調控的過程。因此，研究多靶點通路的靶向藥物是今后HCC分子靶向治療的主要發(fā)展方向。

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