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骨與軟組織腫瘤新進展

2014-02-14 08:55 閱讀:3133 來源:醫(yī)學論壇網 作者:孫福慶 責任編輯:云霄飄逸
[導讀] 近30 年來,骨與軟組織腫瘤迎來了歷史上發(fā)展的最好時期,尤其是新輔助和輔助化療的引入,使原發(fā)高度惡性骨腫瘤患者的生存率有了顯著提高。外科技術的進步更讓患者的整體治療效果獲得了較高的滿意度。

    近30 年來,骨與軟組織腫瘤迎來了歷史上發(fā)展的最好時期,尤其是新輔助和輔助化療的引入,使原發(fā)高度惡性骨腫瘤患者的生存率有了顯著提高。外科技術的進步更讓患者的整體治療效果獲得了較高的滿意度。同時,骨肉瘤患者生存率的平臺期隨之出現(xiàn),新的藥物和技術很難進一步對此有所突破。而這正是目前該領域研究者致力于攻克的難題。對于原發(fā)惡性骨腫瘤,尋找全身治療的新靶點是近年來關注的焦點。此外,試圖明確與預后相關的腫瘤標志物也是努力的方向之一。而對于良性腫瘤,重點則在于隨時間發(fā)展而逐步降低治療干預所帶來的負面因素。
 


    規(guī)范化治療和多學科協(xié)作初步顯成效

    在2013 年中國臨床腫瘤學會(CSCO)大會骨腫瘤專題論壇上,大會主席牛曉輝教授回顧了骨與軟組織腫瘤發(fā)展的歷史和進展。CSCO致力于推動規(guī)范化治療和多學科協(xié)作,在全國推廣已經取得初步的成效。在原發(fā)腫瘤的治療方面已經取得一定共識,尤其是上兩屆CSCO 年會上推出的經典型骨肉瘤治療路徑,已經得到業(yè)內廣泛認可。對于骨肉瘤這一最常見骨原發(fā)惡性腫瘤,在分期當中,病理級別至關重要。低級別骨肉瘤患者不需化療,而且其生存幾乎不受疾病的影響。相對而言,高級別腫瘤更傾向發(fā)生轉移,常規(guī)的治療方式是手術治療結合化療,生存率大約是70%.我們仍然需要有代表性的標志物來預測高級別骨肉瘤患者預后。

    療效及預后預測相關探索仍在繼續(xù)


    新輔助化療的組織學反應仍然是預測生存的主要方法。很多方法被用來預測化療反應,包括影像學形態(tài)、循環(huán)中的細胞因子和腫瘤細胞的基因表型,從而希望能預測生存。Li等研究了骨肉瘤患者循環(huán)中的趨化因子與臨床轉歸之間的關系。結果CXCL4和CXCL6在超過90%的骨肉瘤病例中都有表達,表達水平越高,患者預后越差。新近研究涉及了一些不太常見的高度惡性骨肉瘤亞型。據報道,骨膜骨肉瘤患者的10 年生存率為84%,接受化療和手術患者的總生存(OS)率與僅接受手術患者無顯著差異。Ruggieri等確認了佩吉特骨肉瘤患者預后極差。Samartzis等在一項前瞻性研究中納入了80181 名廣島長崎原*****幸存者,發(fā)現(xiàn)了19例發(fā)生于骨的肉瘤,其中骨肉瘤是最常見細胞類型。作者發(fā)現(xiàn),劑量閾值為0.85 Gy,遠遠低于之前認為可能誘發(fā)繼發(fā)性肉瘤的劑量。對于所有高度惡性骨肉瘤,手術和化療仍然是標準治療方式。Choy等在組織里的骨肉瘤細胞系中發(fā)現(xiàn)了PI3K通路中的多發(fā)變異,Yang等發(fā)現(xiàn)血管內皮生長因子(VEGF)通路(包括VEGF-A)可能是這種異源性惡性腫瘤的另一靶點。Ciernik等研究了質子放療對于55例無法切除或切除不徹底的骨肉瘤患者局部控制和生存的影響。在此項研究中,平均總放療劑量為68.4 Gy,5年OS率為67%,5年局部控制率為72%.質子放療對于有選擇的骨肉瘤患者可提供良好的局部控制和生存獲益。鉈攝取被重新認為可預測骨肉瘤患者的無事件生存率。然而Magnan 等的一項隨訪研究并未顯示鉈攝取的降低與無事件生存之間有相關性。作者提出,鉈攝取不應該作為預測壞死的指標。Ichikawa 等研究了骨肉瘤的促凝血特征,發(fā)現(xiàn)檢驗瘤旁的靜脈栓子小凝血塊中確實存在骨肉瘤細胞,與預后不良相關。這就是在某些腫瘤細胞侵及血管時實施保肢治療并不恰當?shù)脑颉?br />
    Meyers報道認為加用帕米膦酸可改善肢體重建的耐久性。2013年NCCN骨腫瘤指南對骨肉瘤的二線治療進展進行了更新,并新增了轉移性骨肉瘤的治療建議,大約10%——20%患者診斷時即為轉移性骨肉瘤,2 年無事件生存率為21%,2 年OS 率為55%;轉移灶的數(shù)量及所有病灶是否可以完整切除構成***預后因素。對于進展期骨肉瘤的治療,對轉移灶可切除的病例推薦先行術前化療,然后對原發(fā)腫瘤進行廣泛切除,對轉移灶的治療方式包括化療和手術切除。

    不同類型骨腫瘤的研究進展頗豐


    尤文(Ewing)肉瘤Ewing肉瘤一直以來都是研究的熱點。Ewing肉瘤是尤文腫瘤家族的一員,與大多數(shù)骨原發(fā)腫瘤不同的是,其有一個特征性的染色體易位,最常見的在11號和22號染色體之間。這種易位的蛋白產物被認為是一種異常的轉錄因子,進而驅動了Ewing肉瘤的發(fā)病。EWS-FLI1可以與RNA解鏈酶A(RHA)形成一種轉錄復合物,而這種復合物與尤文肉瘤的發(fā)病有關。骨原發(fā)尤文肉瘤較軟組織原發(fā)肉瘤更可能發(fā)生于更年輕患者,更傾向于男性且更多位于四肢,5 年生存率更低。Gupta 等比較了尤文肉瘤成人和兒童患者的生存率。作者發(fā)現(xiàn)兒童的3 年OS 率為81%,而成人為59%(P =0.02)。他們認為造成這種差異的原因有一部分是由于成人使用的化療藥物劑量更低。

    近年來,針對**(IGF)酪氨酸激酶途徑的靶向治療受到了廣泛關注。唑來膦酸被用于預防骨轉移癌患者發(fā)生不良骨事件。Odri等發(fā)現(xiàn),在植入尤文肉瘤細胞的鼠模型當中,唑來膦酸與一個劑量的異環(huán)磷酰胺合用,其效果相當于三個劑量的異環(huán)磷酰胺。作者認為,唑來膦酸可以影響破骨細胞的轉換,與低劑量傳統(tǒng)化療藥物合用可能會在有效治療腫瘤的同時減少副作用。

    堅持腫瘤的規(guī)范化綜合治療、多學科協(xié)作和多中心臨床研究,始總是本學科發(fā)展的重要推動因素。

    軟骨肉瘤 軟骨肉瘤作為常見的骨原發(fā)惡性腫瘤,組織學分級仍然是判斷患者預后最佳的指標。Chen 等評價了vonHippel-Lindau(VHL)腫瘤抑制基因在軟骨肉瘤當中的作用,發(fā)現(xiàn)VHL表達減少與凋亡率下降及更高組織學級別相關,但與生存率不相關。低級別軟骨病變的治療仍然可以引起大家的興趣,而且仍然存在爭議。Mohler等報道了治療肢體低級別軟骨肉瘤時采用刮除及冷凍治療有4.3%的復發(fā)率,并總結出相對于廣泛切除,刮除及冷凍治療對于低級別軟骨病變是一種合理的替代療法。

    骨巨細胞瘤 對于骨巨細胞瘤,我國的發(fā)病率大大高于歐美白種人的發(fā)病率,發(fā)生于脊柱和骶骨以及復發(fā)的巨細胞瘤都是手術的難題。Thomas 等在使用RANKL 的單克隆抗體來靶向治療巨細胞瘤的一項前瞻性試驗中得到了陽性的結果。以RANKL為靶點的前提是,巨細胞上存在RANKL的受體,而且巨細胞的活化部分與RANKL 有關。如果可以通過結合RANKL而阻斷巨細胞的活化,就可以抑制巨細胞瘤的生長。雙膦酸鹽也被用于巨細胞瘤的局部控制。一項新近的研究評價了唑來膦酸自丙烯酸骨水泥中洗脫而在體外對巨細胞瘤中的間質細胞產生細胞毒作用??晒┻x擇的非手術治療方法包括一系列的動脈栓塞,地諾單抗、干擾素或者聚乙二醇干擾素等。對于巨細胞瘤的轉移灶,可切除的轉移病灶選擇囊內切除手術,不可切除的病灶采用非手術治療方法或者放療。

    脊索瘤 在脊索瘤的診療方面,骶骨仍為最多見部位(50%——60%),病理類型分為經典型、軟骨樣型和去分化型。發(fā)病率極低,在歷史上就是一種難以治療的疾病,具有很高的復發(fā)率。手術仍是唯一有效的治療手段。治療脊索瘤時是否使用放療仍存在尖銳的爭論。新近的研究更加支持大劑量放療對治療脊索瘤有效的觀點。目前這種疾病的全身治療仍停留在試驗階段。骶骨和可活動脊椎,應進行廣泛切除,顱底則進行囊內切除,肉眼切緣陽性或者囊內切除的病例,術后建議給予放療,可以改善局部控制,并提高無病生存率。對于不能外科手術切除的病例,放療是主要的治療方法。對于進展的脊索瘤,手術治療并輔助放療或者藥物治療有效。意大利Rizzoli骨腫瘤中心研究表明,廣泛切除的局部復發(fā)率為17%,囊內或者邊緣切除為81%.由此可見其復發(fā)率還是很高的??汕谐[瘤,放療可以作為一種輔助手段;不能接受手術的病例,放療可以作為確定性最終治療手段。

    總之,堅持腫瘤的規(guī)范化綜合治療、多學科協(xié)作和多中心臨床研究,始總是本學科發(fā)展的重要推動因素。

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