骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨微觀結(jié)構(gòu)退化為特征、骨脆性增加以致骨折風(fēng)險(xiǎn)提高的一種全身性骨代謝障礙疾病。骨質(zhì)疏松性骨折是骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的后果。抗骨質(zhì)疏松藥物治療可以減少骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折的發(fā)生，但是其長期治療效果存在爭議。

    巴黎笛卡爾大學(xué)的 Roux 博士對現(xiàn)有骨質(zhì)疏松藥物的長期治療效果進(jìn)行了綜述，發(fā)表于本月的 Osteoporosis International 雜志。

    目前常用的抗骨質(zhì)疏松藥物主要包括以下幾種。（1）維生素 D、鈣劑等，是預(yù)防骨質(zhì)疏松的一線用藥。（2）抗骨吸收藥物：如雙膦酸鹽、雌激素、選擇性雌激素受體激動劑（以雷洛昔芬為代表）及降鈣素等，這類藥物能抑制破骨細(xì)胞骨吸收，減緩骨質(zhì)丟失過程。（3）促骨形成藥物：如甲狀旁腺激素、特立帕肽、氟化物，這類藥物能促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成作用。（4）其他藥物：如他汀類藥、地諾單抗等。

    1、抗骨質(zhì)疏松藥物的抗骨折效應(yīng)是否長期存在？

    與安慰劑對照組比較，許多藥物的抗骨質(zhì)疏松性骨折的作用在治療第一年內(nèi)最明顯。

    為了觀察延長藥物治療時(shí)間的療效，許多試驗(yàn)都進(jìn)行了延期處理。這里簡要列舉 2 例：

    （1）Evista 試驗(yàn)提供了雷洛昔芬治療 8 年后的數(shù)據(jù)。8 年隨訪結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬對非椎體骨折的發(fā)生并沒有明顯預(yù)防作用。

    （2）對利塞膦酸鹽最長的研究是對 68 例研究對象隨訪 7 年。研究發(fā)現(xiàn)用藥 0-3 年與 6-7 年患者年椎體骨折發(fā)生率基本一致。

    從目前已有的研究來看，沒有明顯的證據(jù)表明 3-5 年以上的抗骨質(zhì)疏松治療具有更好的抗骨折作用。

    2、停止抗骨質(zhì)疏松藥物治療是否存在風(fēng)險(xiǎn)？

    不同的藥物在停止治療后預(yù)后明顯不同。簡要列舉幾例：

    （1）停止抗骨質(zhì)疏松治療導(dǎo)致骨密度下降，這在雌激素替代治療患者更為明顯。

    81 例研究患者連續(xù)兩年內(nèi)服用結(jié)合雌激素（0.625 mg/d）后，改為安慰劑治療一年，隨訪發(fā)現(xiàn)脊柱以及股骨轉(zhuǎn)子粗隆骨密度分別下降了 4.5% 和 2.4%.雌激素替代治療可以減少髖骨和脊柱的發(fā)生，停止雷洛昔芬一年后腰椎骨密度下降了 2.4%.

    （2）在停止地諾單抗治療后骨量也會減少，有研究發(fā)現(xiàn)在停止治療一年后骨密度下降最明顯。

    （3）在針對唑來膦酸的 HORIZON 臨床研究中，病人使用 3 年唑來膦酸鹽治療后部分患者改為安慰劑治療，隨訪 3 年。研究結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)，與服用唑來膦酸鹽 6 年治療組相比，轉(zhuǎn)為安慰劑治療組的骨密度輕度下降，但骨吸收標(biāo)志物并無明顯差異。

    3、延長抗骨質(zhì)疏松藥物治療時(shí)間是否有害？

    抗骨質(zhì)疏松藥物有許多不良反應(yīng)，比如口服雙磷酸鹽的胃腸不適、靜脈應(yīng)用雙磷酸鹽的腎毒性、使用雷洛昔芬的靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加等等。但沒有證據(jù)表明隨著用藥時(shí)間推移此類不良反應(yīng)發(fā)生率增加。

    （1）嚴(yán)重骨疾病者靜脈使用雙磷酸鹽較嚴(yán)重的并發(fā)癥之一就是下頜骨壞死。據(jù)美國報(bào)道，發(fā)生率在 1/10000 到 1/100000 之間。但到目前為止，并沒有充分的證據(jù)表明雙磷酸鹽會增加下頜骨壞死的發(fā)生率。對持續(xù)使用此類藥物的 2191 例患者隨訪不到 2.5 年，并無該并發(fā)癥發(fā)生。

    （2）使用 6 年地諾單抗治療的 2343 例患者共發(fā)現(xiàn)兩例下頜骨壞死。地諾單抗引起股骨中段骨折的病例已得到證實(shí)，但骨折的發(fā)生可能與治療時(shí)間的長短有關(guān)。

    可見，抗骨質(zhì)疏松藥物的副作用確實(shí)存在，但非常少見。

    4、給臨床工作者的啟示

    在骨質(zhì)疏松治療的過程中，必須要避免兩個誤區(qū)：

    （1）“沒有證據(jù)表明抗骨質(zhì)疏松作用會超過 5 年，所以治療應(yīng)當(dāng)停止。”

    持這種觀點(diǎn)的醫(yī)生并沒有考慮患者的高骨折風(fēng)險(xiǎn)。

    （2）“同高脂血癥一樣，骨質(zhì)疏松是一種慢性病，藥物治療不能停止，抗骨質(zhì)疏松治療是伴隨終身的。”

    與其他慢性病治療不同，抗骨質(zhì)疏松治療會導(dǎo)致骨骼重量或者結(jié)構(gòu)變化，而這種改變將無法逆轉(zhuǎn)。

    因此，我們的治療要遵循個體化原則。

    那么應(yīng)當(dāng)以什么樣的標(biāo)準(zhǔn)來決定治療方案呢？

    答案是：骨質(zhì)疏松患者的長期治療方案取決于患者的具體情況和初始治療的方案。具體臨床情況處理如下：

    （1）一位年老體弱的女性患者，應(yīng)當(dāng)考慮是否合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病或者既往有骨折史來決定抗骨質(zhì)疏松藥物治療的療程。骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、既往骨折病史、骨密度、年齡均是評估個體是否需要抗骨質(zhì)疏松藥物治療的指標(biāo)，也可以用來決定治療的療程。

    （2）患者第一次發(fā)生骨折后，短時(shí)間內(nèi)再次發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此初次骨折后的短時(shí)間內(nèi)接受藥物治療是較好的選擇。但是，隨著時(shí)間的推移，再發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)會逐漸減少，這時(shí)如何決定患者抗骨質(zhì)疏松藥物治療的持續(xù)時(shí)間？

    骨密度是一個能夠很好地預(yù)測患者再發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。同時(shí)也有研究顯示，股骨頸的持續(xù)性骨質(zhì)疏松預(yù)示著需要長期抗骨質(zhì)疏松治療。

    （3）既然骨密度可以幫助醫(yī)生判斷患者是否需要延長治療療程，那么骨密度本身是不是一個評價(jià)抗骨質(zhì)疏松治療療效的指標(biāo)呢？

    回答并不確定。因?yàn)榘愳⑺猁}、利塞膦酸鹽、雷洛昔芬等藥物抗骨質(zhì)疏松效應(yīng)與藥物本身導(dǎo)致的骨密度改變的關(guān)系還未得到證實(shí)，但是唑來膦酸鹽以及地諾單抗已經(jīng)得到驗(yàn)證。與雙磷酸鹽類相比，地諾單抗可以很大程度上增加骨密度，骨密度達(dá)標(biāo)的可能性較高。

    對于骨密度非常低的嚴(yán)重患者，可以采用考慮聯(lián)合治療方案來糾正骨密度值（例如特立帕肽或骨硬化蛋白抑制劑進(jìn)行初始治療加用其他類藥物延長治療效果的時(shí)間）。

    （4）由于不同抗骨質(zhì)疏松藥物停藥后的反應(yīng)差異顯著，所以并不是所有患者都必須按期停止治療。

    對于使用雙磷酸鹽患者治療可以依患者情況延長治療時(shí)間，但對于雌激素替代治療患者則不可以延長。停止藥物治療的骨折疏松患者必須定期監(jiān)測骨吸收標(biāo)志物以及骨密度。

    （5）延長治療的決定必須在評估骨折風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)之上。

    使用雙磷酸鹽類治療 3-5 年可以停藥。但對于具有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，停止治療并不是一個明智的選擇，但必須考慮到藥物副作用發(fā)生的可能性。