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K-ras突變體對肺癌影響研究獲進(jìn)展

2012-05-29 17:49 閱讀:770 來源:中科院上海生命科學(xué)研究院 責(zé)任編輯:申瓊鶴
[導(dǎo)讀] 5月11日,Plos One在線發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞所季紅斌研究組、劉新垣研究組與美國哈佛大學(xué)Dr. Kwok-Kin Wong合作的最新研究成果Temporal Dissection of K-rasG12D Mutant In Vitro and In Vivo Using a Regulatable K-rasG12D Mouse Alle

    5月11日,Plos One在線發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞所季紅斌研究組、劉新垣研究組與美國哈佛大學(xué)Dr. Kwok-Kin Wong合作的最新研究成果Temporal Dissection of K-rasG12D Mutant In Vitro and In Vivo Using a Regulatable K-rasG12D Mouse Allele,揭示了K-ras突變體在肺癌發(fā)生、發(fā)展及存活中的重要作用。

    肺癌是嚴(yán)重危害我國人民生命健康的重大疾病之一,揭示其中關(guān)鍵的致病基因在肺癌發(fā)生發(fā)展及存活中的作用將為臨床上肺癌的“個體化”分子靶向治療提供潛在的藥靶和新的策略;而可時空調(diào)控基因表達(dá)的小鼠模型能夠更好地促進(jìn)肺癌發(fā)病分子機(jī)理的研究。目前國際上應(yīng)用最廣泛的肺癌動物模型就是LSL-K-rasG12D小鼠模型,可以通過鼻腔滴入攜帶Cre表達(dá)基因的腺病毒或與肺上皮細(xì)胞特異性的Cre轉(zhuǎn)基因小鼠雜交來實現(xiàn)K-ras突變體的激活,從而導(dǎo)致肺癌的發(fā)生;而該模型唯一的缺點就是K-ras突變體一旦激活,就無法調(diào)控其表達(dá)和活性。

    最近,季紅斌研究組、劉新垣研究組等在LSL-K-rasG12D小鼠模型基礎(chǔ)上,構(gòu)建了一個可時空調(diào)控K-ras突變體表達(dá)的小鼠模型LSL-ER-K-rasG12D;該小鼠的ER-KrasG12D的表達(dá)可被CRE誘導(dǎo),而ER-K-rasG12D蛋白的激活可通過Tamoxifen來調(diào)控。在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中的研究表明,Tamoxifen處理可以誘導(dǎo)ER-K-rasG12D的激活,促進(jìn)細(xì)胞異常增殖、惡性轉(zhuǎn)化以及侵襲和浸潤;而Tamoxifen去除后,小鼠胚胎成纖維細(xì)胞增殖、惡性轉(zhuǎn)化及侵襲能力可基本恢復(fù)到正常水平;動物體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),通過腹腔注射小鼠Tamoxifen可持續(xù)激活K-rasG12D并促進(jìn)小鼠肺部腫瘤的早期發(fā)生,而Tamoxifen撤掉后大部分的肺部腫瘤會發(fā)生細(xì)胞凋亡。

    該工作在很大程度上提高了人們對K-ras突變體在肺癌發(fā)生、發(fā)展及存活中作用的認(rèn)識,并為將來深入研究肺癌發(fā)病分子機(jī)理提供一個較為理想的研究體系,對新型肺癌小鼠模型的建立和發(fā)展具有重要意義。


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