1.用機(jī)體的整體觀看待靜脈血栓栓塞癥（VTE）的發(fā)生

    VTE是常見(jiàn)病，多發(fā)病，VTE由肺栓塞PE和深靜脈血栓形成DVT組成。PE是高死亡率疾病，也是全球性醫(yī)療保健問(wèn)題。VTE分為遺傳性和獲得性兩種，其中大部分 VTE為獲得性。VTE往往發(fā)生在特定的人群中。

    VTE發(fā)生在機(jī)體不同的臟器和部位，臨床表現(xiàn)多種多樣。臨床無(wú)任何癥狀的 VTE、VTE所致的器官衰竭、VTE所引起的猝死發(fā)生等呈現(xiàn)較寬的臨床表現(xiàn)譜：腦皮質(zhì)靜脈VTE、腦靜脈竇VTE，急性PE和慢性PE、肝小靜脈閉塞癥、布查氏綜合癥、　腸系膜靜脈VTE、外科術(shù)后發(fā)生的DVT和PE等。臨床中常見(jiàn)到的是下肢DVT。由于臨床?？品挚频募?xì)化，臨床醫(yī)師多局限關(guān)注自身?？乒芾淼呐K器。而實(shí)際上，VTE是全身系統(tǒng)性疾病。我們不僅關(guān)注臟器，更要把握全身，用機(jī)體的整體觀看待VTE的發(fā)生。

    2.臨床存在的世紀(jì)之謎

    一個(gè)多世紀(jì)以前，Vichrow提出了血栓形成的三要素學(xué)說(shuō)：血流緩慢，凝血功能亢進(jìn)和血管壁損傷。此學(xué)說(shuō)一直作為動(dòng)脈系統(tǒng)和靜脈系統(tǒng)血栓性疾病發(fā)生的理論基礎(chǔ)。然而，獲得性VTE的發(fā)生僅用三要素學(xué)說(shuō)難以解釋臨床發(fā)生的所有現(xiàn)象。盡管在臨床實(shí)踐中總結(jié)出與VTE發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如外傷、手術(shù)、高齡、惡性腫瘤、妊娠、心衰、制動(dòng)和口服避孕藥，美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ACCP）也連續(xù)多年在制訂血栓預(yù)防的指南中提出外科手術(shù)患者的危險(xiǎn)分層，但實(shí)際效果并非所期待的那樣，VTE的發(fā)病率并沒(méi)有明顯降低。有些疾病如PE中部分患者，即使使用足量持續(xù)性的口服抗凝藥物治療或預(yù)防，INR控制在較好的范圍之間，D-D二聚體檢測(cè)也在正常范圍，但仍表現(xiàn)出肺動(dòng)脈壓力持續(xù)升高，最終發(fā)展至栓塞性肺動(dòng)脈高壓，這提示抗凝治療的局限性和疾病發(fā)生機(jī)制的不同。

    3.傳統(tǒng)理論的局限性

    靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷或凝血因子功能亢進(jìn)，一直作為VTE發(fā)生的初始條件，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞和血小板被活化，凝血因子功能被激活，由此靜脈血栓形成。然而大量的實(shí)際臨床研究結(jié)果并不支持傳統(tǒng)理論。

    研究結(jié)果提示并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)支持獲得性VTE靜脈內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，也不支持血小板在靜脈血栓形成過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。

    內(nèi)皮細(xì)胞是血管壁與血液之間的分界細(xì)胞，正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，組織因子（TF）激活被認(rèn)為是內(nèi)皮細(xì)胞的損傷標(biāo)志，內(nèi)皮細(xì)胞損傷致TF活性升高，從而促進(jìn)血液凝固瀑布效應(yīng)的啟動(dòng)。然而一組研究結(jié)果表明PE組與對(duì)照組比較，TFmRNA表達(dá)沒(méi)有顯著上調(diào)；反應(yīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞活化的E選擇素mRNA表達(dá)也沒(méi)有增加，反而降低；反應(yīng)內(nèi)皮細(xì)胞和血小板被活化的P選擇素 mRNA表達(dá)也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血小板有聚集、黏附和釋放三種主要功能，而在PE組而僅有少部分（23％）功能呈顯著性上調(diào)。

    研究結(jié)果還表明僅有少數(shù)凝血因子ｍRNA呈顯著性上調(diào)。纖溶因子ｍRNA也僅有少數(shù)上調(diào)。除此以外，PE組抗凝蛋白中的蛋白C（Prc）、蛋白S（Prs）和蛋白Z（Prz）mRNA均未有顯著性的差異表達(dá)。

    4.獲得性VTE發(fā)生免疫機(jī)制的新視角

    近年來(lái)，陸續(xù)有報(bào)道VTE與炎癥、免疫反應(yīng)有關(guān)。我們的研究結(jié)果表明獲得性 VTE過(guò)程中有炎癥、免疫反應(yīng)的作用，但不同之處在于不是靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷在先，后發(fā)生了炎癥和免疫反應(yīng)，而是靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞并沒(méi)有損傷狀態(tài)下，炎癥反應(yīng)和免疫功能紊亂引起VTE。 PE組患者先天性免疫系統(tǒng)中的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、補(bǔ)體系統(tǒng)、干擾素被動(dòng)員而表達(dá)顯著上調(diào)，提示非特異性免疫功能增加。B淋巴細(xì)胞功能表達(dá)并無(wú)顯著改變，NK細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞殺傷病原微生物功能表達(dá)顯著下調(diào)，提示PE組患者特異性免疫系統(tǒng)受到攻擊而損傷，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞功能缺陷。

    因此，研究結(jié)果提示獲得性VTE可能是T細(xì)胞免疫功能缺陷性疾病。T細(xì)胞免疫功能缺陷性疾病在臨床常見(jiàn)的原因有受到病毒感染，破壞和抑制了細(xì)胞免疫；惡性腫瘤也可抑制免疫活性細(xì)胞；免疫抑制劑療法可使T細(xì)胞被破壞或功能受到影響。但后兩種情況在PE組并未發(fā)現(xiàn)或存在。T細(xì)胞免疫功能缺陷所致的VTE，其臨床過(guò)程是相似的，但臨床表現(xiàn)、臨床類型和臨床轉(zhuǎn)歸可能是不同的。T細(xì)胞免疫功能缺陷這一結(jié)論改變了獲得性VTE的病理生理學(xué)認(rèn)識(shí)，并對(duì)獲得性VTE臨床診斷，治療和預(yù)防方法的調(diào)整提供了新思維。（上海同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院 作者：王樂(lè)民