根據(jù)5月24日發(fā)表在《PLoS Genetics.》雜志的一篇研究論文稱一個(gè)為精子形成所必需的微管調(diào)節(jié)酶有可能成為今后男性避孕或生育治療的靶點(diǎn)。一個(gè)國際研究小組在小鼠中發(fā)現(xiàn)了一種稱之為KATNAL1的新酶似乎通過調(diào)控對精子細(xì)胞形成至關(guān)重要的細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)來控制了精子細(xì)胞的成熟?？茖W(xué)家們希望通過闡明KATNAL1在精子形成中的作用來揭示從前未知的男性不育癥病因或?yàn)榉羌に匦阅行员茉胁呗蕴峁┬掳悬c(diǎn)。

    “這是一項(xiàng)重要的研究，”人口理事會(huì)（Population Council）從事男性避孕研究的程艷（Yan Cheng，音譯）說。程艷指出這是首個(gè)研究報(bào)道了一種微管調(diào)控酶缺失影響精子形成的機(jī)制，開啟了以阻斷或敲除該酶為策略可逆性或永久性避孕的可能性。

    “解開男性不育的謎題通常很難，”文章的主要作者、蘇格蘭女王醫(yī)學(xué)研究院的Lee Smith說。為了更深入闡明導(dǎo)致男性不育癥的可能性突變，Smith和同事們用一種誘變化合物處理了小鼠，篩查了雄性小鼠是否不育。一個(gè)唯獨(dú)導(dǎo)致雄性不育和睪丸尺寸較小的點(diǎn)突變映射到了一個(gè)新基因上，Smith研究小組將其命名為KATNAL1 （KATANIN p60-related microtubule severing protein Katanin p60 subunit A-like1），KATNAL1與一種已知調(diào)控微管動(dòng)力學(xué)的酶KATANIN p60具有高度同源性。

    盡管KATNAL1表達(dá)于包括腦和肝臟在內(nèi)的各種組織中，只有攜帶突變基因形式的小鼠睪丸似乎出現(xiàn)了嚴(yán)重的異常，要小于正常的睪丸。在人類胚胎腎細(xì)胞系中過表達(dá)KATNAL1證實(shí)對細(xì)胞骨架具有與KATANIN相似的效應(yīng)。KATANIN通過切斷微管絲調(diào)控了微管動(dòng)力學(xué)。

    不育小鼠的突變定位在KATNAL1的ATP結(jié)合結(jié)構(gòu)域，似乎消除了它的功能。在KATNAL1突變小鼠中，基本上沒有成熟的精子細(xì)胞，研究人員發(fā)現(xiàn)在附睪中有過早脫落的未成熟細(xì)胞，睪丸支持細(xì)胞微管熒光成像顯示突變的KATNAL1表達(dá)與微管穩(wěn)定性降低相關(guān)。

    細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)是精子細(xì)胞成熟的一個(gè)關(guān)鍵性的調(diào)控因子。一組特化的稱為睪丸支持細(xì)胞的極性細(xì)胞從圓形的、富含胞質(zhì)的未成熟狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒鞝顟B(tài)，生長出尾部，失去過量的胞質(zhì)。Smith解釋說精子在發(fā)育過程中與精子支持細(xì)胞關(guān)系密切，就像一棵蘋果樹上的蘋果一樣。精子依賴于支持細(xì)胞提供營養(yǎng)，并將營養(yǎng)物質(zhì)輸送到細(xì)精管的管腔中。像蘋果一樣，當(dāng)“成熟”時(shí)精子會(huì)“脫落”。將營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸和傳遞至精子需要依賴動(dòng)態(tài)微管絲。

    “我們鑒別出了一個(gè)在男性不育癥中重要的新信號(hào)通路，”Smith說。Smith表示希望進(jìn)一步的研究將闡明其他與精子成熟中KATNAL1調(diào)控和微管動(dòng)力學(xué)相關(guān)的作用因子。有可能KATNAL1或這一微管調(diào)控信號(hào)通路的不同組件會(huì)成為男性避孕藥的一個(gè)非激素性靶點(diǎn)。

    華盛頓大學(xué)內(nèi)分泌學(xué)家Mara Roth說非激素性男性避孕藥策略具吸引力有幾個(gè)原因。許多男性對激素治療反應(yīng)良好，但是有5-10%的人在激素治療后精子數(shù)沒有下降。女性激素避孕一個(gè)月僅需靶向一個(gè)卵子，而與之相反男性避孕藥策略需要應(yīng)付每天生成的驚人數(shù)量的精子——每秒鐘1000個(gè)以上。Roth指出甚至在輸精管結(jié)扎術(shù)后，一些男性并沒有隨訪確保他們的精子數(shù)有所下降。利用KATNAL1作為避孕藥的一個(gè)可能性的靶點(diǎn)，其主要挑戰(zhàn)在于需確保它們的作用是可逆的，且僅限于睪丸。

    其他的研究人員認(rèn)為確定KATNAL1在支持細(xì)胞以外的細(xì)胞中的作用是下一階段的重要步驟。東卡羅萊納大學(xué)從事精子頭部形成研究的精子細(xì)胞的Ann Sperry說細(xì)胞骨架調(diào)控也是精子細(xì)胞成熟的一個(gè)重要元件。在KATNAL1突變小鼠中似乎有一些成熟的精子，但是還不確定如果它們的細(xì)胞骨架也失調(diào)，是否也會(huì)促成不育表型。

    蒙特利爾大學(xué)從事精子成熟和不育癥研究的R.-Marc Pelletier 說：“KATNAL1為進(jìn)一步研究在這篇優(yōu)美的科學(xué)文獻(xiàn)中的主題開啟了充滿希望和有趣的途徑。關(guān)于該酶全身及局部酶活性的其他信息可能有助于闡明其對于男性不育調(diào)控的真正影響。然而，未來唯獨(dú)基于利用KATNAL1的男性不育癥治療和非激素性男性避孕藥開發(fā)或許還需要更多的支持性調(diào)查。”

    同時(shí)，Smith還希望KATNAL1可以幫助研究人員了解更多人類男性不育癥的機(jī)制。他和他的同事們希望發(fā)現(xiàn)更多支持細(xì)胞中的微管動(dòng)力學(xué)調(diào)控子。如果這一信號(hào)證實(shí)是男性不育的基礎(chǔ)，則有可能利用基因治療來逆轉(zhuǎn)它。Smith的研究小組當(dāng)前正在嘗試將這一成果應(yīng)用到KATNAL1突變的小鼠中。