您所在的位置:首頁 > 腫瘤科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 肺癌靶向藥特羅凱、凱美納、易瑞沙三藥比較
近年來,涉及表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的各類研究層見疊出,證據(jù)亦越來越多。各類指南推薦的TKI治療范圍涵蓋了晚期NSCLC的二、三線治療,一線治療甚至維持治療,由此推斷極大比例的晚期NSCLC患者在其治療過程中的某個階段必然會接受EGFR-TKI治療。當(dāng)然,個指南也明確指出,接受EGFR-TKI治療的患者在治療前需做EGFR基因檢測,EGFR陽性患者才能從中受益,并且不同的突變類型對EGFR-TKI的敏感度也有所差異。
作為患者,在確定EGFR陽性的情況下應(yīng)當(dāng)如何選擇EGFR抑制劑藥物呢?他們之間有何區(qū)別?醫(yī)生為何推薦我用其中的一種?筆者是藥物研發(fā)人員,在這里對常見的特羅凱(厄洛替尼)、易瑞沙(吉非替尼)、凱美納(??颂婺幔┳鰝€簡單的比較和分析。
一、藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)
三藥均有相同的喹唑啉母環(huán),??颂婺崤c厄洛替尼的差別僅在側(cè)鏈的開環(huán)與閉環(huán),上市最早的是易瑞沙,其次是特羅凱和凱美納。如下圖所示:
二、藥代動力學(xué)
血藥濃度與藥效的關(guān)系呈線性相關(guān),隨著血藥濃度增加,藥效也逐漸增強。達(dá)到同樣血藥濃度厄洛替尼劑量為150mg,埃克替尼為375mg,吉非替尼為1000mg .
厄洛替尼半衰期是??颂婺岬?倍,每天僅需服藥一次,??颂婺崦刻煨璺萌巍M扑]劑量下,厄洛替尼治療濃度是吉非替尼的4倍,并優(yōu)于??颂婺?,谷底濃度也最高。??颂婺岱骞葷舛炔▌哟螅帩舛炔环€(wěn)定。
厄洛替尼較吉非替尼生物利用度高(F值)。時量曲線下面積(AUC)是表示藥物吸收入血液循環(huán)量的最好指標(biāo)。厄洛替尼的AUC是吉非替尼的5倍。
厄洛替尼在每日口服150mg時有最高血漿濃度,而150mg厄洛替尼與700mg吉非替尼有相同藥物動力學(xué)。
IC50值可以用來衡量藥物誘導(dǎo)凋亡的能力,即誘導(dǎo)能力越強,該數(shù)值越低。厄洛替尼IC50值最低,誘導(dǎo)能力最強,療效作用更好。如下圖所示:
三、臨床療效
從臨床研究的數(shù)量上來看,上市較早的厄洛替尼和吉非替尼一線,二線,維持等研究多,而上市較晚的??颂婺醿H有二線ICOGEN研究。如下圖所示:
厄洛替尼臨床實驗數(shù)量是吉非替尼2倍,結(jié)論相對更全面可靠。在一線治療晚期NSCLC患者上,厄洛替尼較吉非替尼有一定優(yōu)勢。??颂婺崮壳霸诖朔矫娌o相關(guān)一線研究。
在**晚期非小細(xì)胞肺癌易瑞沙和特羅凱的比較的多中心逆溯型研究中, 1122個患者入組,其中厄洛替尼組407人,吉非替尼組715人。該研究表明,厄洛替尼組生存優(yōu)于吉非替尼組。厄洛替尼組和吉非替尼組的疾病控制率分別是65.8% 和58.9%(P=0.025);厄洛替尼組和吉非替尼組的中位無進(jìn)展生存期分別是4.6月和3.6月(P=0.027);厄洛替尼組和吉非替尼組的中位總生存期分別是10.7月和9.6月(P=0.013)。
在埃克替尼vs吉非替尼III期臨床雙盲對照試驗(ICOGEN試驗)中,埃克替尼與吉非替尼療效相似,埃克替尼在PFS、ORR、OS及不良反應(yīng)上均優(yōu)于吉非替尼。如下圖所示:
四、不良反應(yīng)及價格
三藥的不良反應(yīng)類似,包括皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、食欲不振、皮膚潰爛、肝功能異常、出血、呼吸困難、間質(zhì)性肺炎等,不良反應(yīng)嚴(yán)重程度從高到低依次為特羅凱、易瑞沙、凱美納。
從每月服用費用比較,從高到低依次為特羅凱(每月費用約2萬)、易瑞沙(每月費用約1.6萬)、凱美納(每月費用約1.2萬)。
五、總結(jié)及思考
平均9個月左右,EGFR-TKI治療即會出現(xiàn)耐藥跡象,患者耐藥后疾病往往迅速進(jìn)展。因此,EGFR-TKI耐藥是一個非常棘手的,也迫切需要解決的臨床問題。
隨著研究的深入,EGFR-TKI耐藥的分子機制逐漸清晰,越來越多的針對腫瘤耐藥機制或作用于其他相關(guān)信號通路的靶向藥物逐漸進(jìn)入臨床。
被稱為EGFR-TKI第一耐藥機制的T790M突變耐藥研究甚多,2014年的ASCO會議也發(fā)表了針對T790M突變耐藥藥物AZD9291、CO-1686的研究成果,這些藥物預(yù)計在2016年可以上市。
另一種耐藥機制就是C-Met,目前關(guān)于C-Met抑制劑的I期臨床研究已經(jīng)啟動,療效明確,在未來的II期臨床中,將特異選擇C-Met擴增或者高度表達(dá)的患者,預(yù)期C-Met抑制劑的有效率會達(dá)到40%以上。
此外,KRAS突變耐藥也引起關(guān)注。KRAS是EGFR通路下游的效應(yīng)因子,突變型KRAS基因編碼異常的蛋白會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和擴散,且不受上游EGFR信號影響。目前關(guān)于KRAS抑制劑藥物安卓健(Antroquinonol)的II期臨床研究也正在進(jìn)行中,安卓健作為全球針對RAS基因唯一在研靶向藥物,該試驗吸引了全球醫(yī)學(xué)界的關(guān)注,預(yù)計2015年年底可發(fā)表研究成果。
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