近日，一個(gè)由德國和瑞士科學(xué)家組成的科研小組首次揭示了免疫蛋白酶體（immunoproteasome）的晶體結(jié)構(gòu)，給出了針對(duì)糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性硬化癥等疾病的藥物研發(fā)的關(guān)鍵線索，在自身免疫性疾病研究中取得突破性進(jìn)展。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2月17日的《細(xì)胞》雜志上。

    蛋白酶體是一種圓柱形蛋白復(fù)合物，它可將不再需要的蛋白質(zhì)切分成小片段，使它們與主要組織相容性復(fù)合體（MHC-I）受體結(jié)合。正常情況下，免疫系統(tǒng)會(huì)把這些被降解的蛋白質(zhì)片段當(dāng)作“異物”來消滅，但在很多類型的癌癥和自身免疫性疾病中，如風(fēng)濕、Ⅰ型糖尿病和多發(fā)性硬化癥等，這一清除異物的過程被破壞。而限制免疫蛋白酶體就可以減少蛋白質(zhì)片段這些“異物”的形成，從而重新建立正確的平衡來治療疾病。

    以前的抑制劑只能基于肽類似物而產(chǎn)生，這些藥物的缺點(diǎn)是它們?cè)隗w內(nèi)易被迅速降解。為了研發(fā)不基于肽類似物的更有效抑制劑，對(duì)于免疫蛋白酶體晶體結(jié)構(gòu)特別是其結(jié)合位點(diǎn)的認(rèn)識(shí)就顯得非常重要。

    現(xiàn)在，德國康斯坦茨大學(xué)的免疫學(xué)教授，同時(shí)也是瑞士圖爾高生物技術(shù)研究所（BITg）主任的馬庫斯·格林特瑞普和慕尼黑工業(yè)大學(xué)（TUM）的化學(xué)教授邁克爾·格羅爾領(lǐng)導(dǎo)的研究小組成功使老鼠的免疫蛋白酶體結(jié)晶，并利用瑞士保羅謝勒研究所（PSI）的瑞士同步輻射光源（SLS）的X射線確定了免疫蛋白酶體的晶體結(jié)構(gòu)，在自身免疫性疾病的研究中邁出了意義深遠(yuǎn)的一步。

    研究人員進(jìn)一步找到一種很有前途的蛋白酶抑制劑，它的活性成分是PR-957（ONX 0914），其特別之處在于只抑制免疫蛋白酶體，不抑制與免疫蛋白酶體有幾乎相同氨基酸序列的組成型蛋白酶體。研究人員發(fā)現(xiàn)，這兩種蛋白酶體只是在蛋白酶體空腔內(nèi)的蛋氨酸周圍有微小差異，正是這微小差異使得免疫蛋白酶體的氨基酸和正常蛋白酶體旋轉(zhuǎn)得不一樣。它擴(kuò)大了免疫蛋白酶體的空腔，使較大的氨基酸片段能夠進(jìn)入，并與抑制劑結(jié)合。而組成型蛋白酶體的空腔小，作用物質(zhì)不適合進(jìn)去。

    未來借助免疫蛋白酶體精確結(jié)構(gòu)新發(fā)現(xiàn)的幫助，科學(xué)家們可以研發(fā)專門抑制免疫蛋白酶體而不影響組成型蛋白酶體的新藥物。格羅爾教授說，“我們現(xiàn)在首次能夠在原子水平上觀察，抑制劑如何以及在何處攻擊這兩種類型的蛋白酶體。在此基礎(chǔ)上，我們可以開發(fā)出新的、更精確的抑制劑，這是一個(gè)很大進(jìn)步。”