2013年EHRA指南背景及目的

    2013年EHRA頒布非瓣膜性房顫患者使用新型口服抗凝藥（NOAC）指南時(shí)，已有研究發(fā)現(xiàn)NOAC可作為VKA代替藥物用于非瓣膜性房顫患者的血栓栓塞預(yù)防。各生產(chǎn)企業(yè)對自己的產(chǎn)品進(jìn)行的產(chǎn)品介紹、患者卡片及信息廣告等存在很多不同之處，這造成了NOAC應(yīng)用的混亂。作為研究和產(chǎn)品介紹的補(bǔ)充，2013年EHRA指南致力于制定統(tǒng)一的使用方法以指導(dǎo)醫(yī)生合理使用NOAC,并對15種臨床情況提出了可行性建議，該指南內(nèi)容分為3部分，包括治療前特殊評估、治療中注意事項(xiàng)及特殊情況的處理。

    2015年8月，NOAC應(yīng)用指南進(jìn)行了更新，主要是對非瓣膜性房顫患者使用NOAC時(shí)的適應(yīng)癥/禁忌癥進(jìn)行了更新。新指南明確提出，所有機(jī)械瓣均不適用于NOAC,中重度二尖瓣狹窄（以風(fēng)濕性心臟病為主）也不建議使用NOAC,而應(yīng)選擇華法林；輕中度瓣膜疾病可用NOAC,嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄也可用NOAC,但資料有限，而國外多數(shù)主動(dòng)脈瓣疾病是通過干預(yù)進(jìn)行治療，而非單純藥物治療；生物瓣可用NOAC,但手術(shù)前三個(gè)月不建議使用；二尖瓣成形及修復(fù)在術(shù)后3——6個(gè)月不建議使用NOAC,其后可以使用；經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣擴(kuò)張或植入也可使用NOAC,但缺乏前瞻性資料，而且術(shù)后可能需要單聯(lián)或雙聯(lián)抗血小板藥合用，因此需注意出血風(fēng)險(xiǎn)；肥厚性心肌病可使用NOAC,但同樣缺乏前瞻性資料。與以往指南相比，新指南有更多的數(shù)據(jù)支持，因此推薦內(nèi)容也更加簡潔且容易操作，而且對NOAC適應(yīng)癥級禁忌癥的規(guī)定更加明確，有重要的臨床意義。

    在對患者使用NOAC之前，首先要對其進(jìn)行獲益/風(fēng)險(xiǎn)評估，根據(jù)患者指征選擇合適的抗凝藥物，同時(shí)考慮合用PPI并監(jiān)測基線血紅蛋白及肝腎功能，此外還應(yīng)加強(qiáng)對患者的教育，建立患者卡片，強(qiáng)調(diào)依從性的重要。醫(yī)生還應(yīng)根據(jù)患者腎功能制定隨訪方案，臨床常規(guī)隨訪項(xiàng)目包括依從性、血栓栓塞征象、合并用藥、不良反應(yīng)、出血事件、血紅蛋白及肝腎功能，患者出現(xiàn)臨床狀況時(shí)需隨時(shí)進(jìn)行隨訪?；颊唠S訪卡內(nèi)容包括年齡、性別和用藥情況，以及計(jì)劃隨訪時(shí)間，有些醫(yī)院還設(shè)置了抗凝門診。

    如何監(jiān)測NOAC的抗凝作用

    NOAC一般無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)，也不應(yīng)根據(jù)凝血化驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行劑量或服藥間隔的調(diào)整。患者出現(xiàn)已下情況時(shí)需要凝血指標(biāo)化驗(yàn)，例如出血事件、血栓事件或需進(jìn)行緊急手術(shù)，還有嚴(yán)重肝腎功能不全、潛在藥物相互作用及懷孕藥物過量等情況。NOAC達(dá)峰時(shí)間很短，解釋凝血指標(biāo)時(shí)必須要了解取血與服藥的時(shí)間間隔；峰值多在服藥后3小時(shí)左右，6小時(shí)后的結(jié)果可能會(huì)有很大差別，同時(shí)醫(yī)生也應(yīng)更具不同腎功能對藥物半衰期的影響進(jìn)行判斷，一般服藥后至少24小時(shí)以上采血才能準(zhǔn)確評估患者真實(shí)凝血功能。

    常規(guī)凝血指標(biāo)對指導(dǎo)沙班類藥物使用沒有意義，目前僅有達(dá)比加群可用激活的部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）方法，指南給出谷值150 mg:40.3——76.4 s,110 mg:37.5——60.9 s,當(dāng)測量值>2倍上限值時(shí)提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加。此外稀釋的凝血酶時(shí)間（dTT）及蝰蛇毒凝血時(shí)間（ECT）也可預(yù)測達(dá)比加群的出血風(fēng)險(xiǎn)。

  

    藥物相互作用及抗凝藥轉(zhuǎn)換原則

    NOAC均不得與酮康唑類抗真菌藥合用，達(dá)比加群和阿哌沙班不得與利福平、卡馬西平、苯妥英鈉及苯**合用，達(dá)比加群不得與決奈達(dá)隆合用，利伐沙班不得與HIV蛋白酶抑制劑合用（如利托那韋），達(dá)比加群與維拉帕米聯(lián)用時(shí)應(yīng)減量。

    指南還就如何進(jìn)行藥物轉(zhuǎn)換給出了具體原則，即在保持抗凝作用最大化的同時(shí)最大限度減少出血風(fēng)險(xiǎn)。華法林轉(zhuǎn)為NOAC時(shí)需在INR<2.0時(shí)起始NOAC;2.0<INR<2.5時(shí)，可在當(dāng)時(shí)或第二天起始NOAC;INR≥2.5時(shí)，應(yīng)預(yù)計(jì)INR<2.5所需時(shí)間，監(jiān)測INR值。由注射用抗凝藥轉(zhuǎn)換時(shí)，普通肝素停藥后（半衰期+2 h）立即起始NOAC,低分子肝素在下次需注射時(shí)起始；阿司匹林或氯吡格雷停藥后立即起始NOAC.由NOAC向華法林轉(zhuǎn)換時(shí)，建議兩者（依度沙班減半量）合用，直至INR達(dá)標(biāo)；需注意的是，首次合用需要3——5天監(jiān)測一次INR,若INR<2,1——3天后復(fù)查；若INR>2時(shí)停用NOAC;停用NOAC 1天后監(jiān)測INR值以確?？鼓Ч?；停藥后1個(gè)月內(nèi)密切監(jiān)測INR（至少3次2——3之間）。NOAC向注射抗凝藥轉(zhuǎn)換時(shí)，下次服用NOAC時(shí)起始注射抗凝藥即可。NOAC與NOAC之間轉(zhuǎn)化時(shí)，下次服用NOAC時(shí)起始其他NOAC,注意藥物濃度可能增加的情況（腎功能不全）。

    由于NOAC半衰期較短，所以患者用藥依從性對藥效的影響很大。該指南提出了8條保證依從性的建議，如一日一次比一日兩次依從性更好，加強(qiáng)對患者及家屬教育，制定嚴(yán)密隨訪計(jì)劃，采取輔助措施、短信提醒等等。

    研究證實(shí)，慢性腎病對血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)或是出血風(fēng)險(xiǎn)都是***的預(yù)測因子，低劑量利伐沙班在慢性腎功能不全4期仍有效，但全部NOAC均不應(yīng)該用于透析患者。達(dá)比加群在CrCl<30 ml/min患者中不可使用，其他沙班類在CrCl<15 ml/min患者中不可使用，其他情況考慮減量應(yīng)用。

    NOAC半衰期較短，因此出血時(shí)停藥是最好的處理方法。輕度出血可停藥一次或兩次，中重度出血需采取相應(yīng)支持措施，如機(jī)械壓迫、手術(shù)止血、補(bǔ)液或輸血；達(dá)比加群使用者出血時(shí)可選擇利尿或透析方法；發(fā)生致命性出血時(shí)還可選擇凝血酶原復(fù)合物濃縮物（25 U/kg）、活化凝血酶原復(fù)合物（50 IE/kg）及重組活化VII因子（90 ug/kg）作為拮抗劑。

    房顫患者使用NOAC時(shí)再血管化或ACS急性處理

    新指南對這一流程的推薦比2013年指南更為簡潔，指南建議擇期PCI患者停用NOAC 24小時(shí)；再血管化時(shí)考慮有無替代方式，如搭橋或單純球囊擴(kuò)張；需進(jìn)行PCI治療者圍術(shù)期考慮比伐盧定或普通肝素抗凝，不建議使用IIb/IIIa受體拮抗劑；建議選擇新型藥物涂層支架；建議合并ACS患者就診時(shí)立即停用NOAC,而給予阿司匹林負(fù)荷劑量（150或300 mg），同時(shí)加用P2Y12受體拮抗劑，并根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整劑量；STEMI患者首選初始PCI治療，此時(shí)建議選橈動(dòng)脈途徑并選用新一代藥物涂層支架，并根據(jù)NOAC停用時(shí)間決定術(shù)中抗凝治療，盡量避免使用IIb/IIIa受體拮抗劑；不建議STEMI患者在體內(nèi)仍存有NOAC抗凝效果時(shí)接受溶栓治療；NSTEMI患者需緊急介入治療時(shí)，建議延遲到停用NOAC 12小時(shí)，謹(jǐn)慎進(jìn)行或避免術(shù)中抗凝治療，指南對非常緊急介入治療情況并無推薦；患者PCI術(shù)后同時(shí)進(jìn)行抗凝與抗血小板治療時(shí)，應(yīng)選擇低劑量NOAC,建議使用PPI.

    對再血管化后的長期處理，指南也給出了明確建議。對選用新型藥物涂層支架的擇期PCI患者，三聯(lián)治療應(yīng)至少維持1個(gè)月時(shí)間；1——12個(gè)月期間選擇1種抗血小板+1種NOAC（也可根據(jù)患者情況適當(dāng)調(diào)整治療時(shí)程），1年后可單用NOAC.建議ACS患者三聯(lián)治療維持6個(gè)月，6——12個(gè)月為雙聯(lián)治療，其后單用NOAC.

    房顫患者應(yīng)用NOAC的復(fù)律過程

    若患者服用NOAC 3周以上且依從性較好，可直接復(fù)律；依從性較差者需通過食管超聲進(jìn)行評價(jià)。若患者之前未服用過NOAC,房顫持續(xù)48小時(shí)內(nèi)可以服用NOAC,但無證據(jù)證實(shí)能起到與低分子肝素相同的作用；房顫超過48小時(shí)，需早期復(fù)律者應(yīng)服用NOAC 4小時(shí)以上，并進(jìn)行食管超聲評價(jià)有無血栓，有血栓者延遲復(fù)律；可延時(shí)復(fù)律者需用NOAC 3周；建議復(fù)律后抗凝4周，根據(jù)CHA2DS2VASc評分決定是否需要長期抗凝。

    房顫合并卒中如何處理：急性期

    卒中/TIA或腦出血后起始抗凝治療的流程

    患者發(fā)生卒中后，首先應(yīng)通過CT判斷是缺血性或是出血性；對于缺血性卒中患者，TIA可在1天后起始，輕度缺血性卒中（NIHSS<8）3天后起始，中重度卒中（NIHSS 8——16）需評價(jià)有無轉(zhuǎn)化性出血，無轉(zhuǎn)化性出血時(shí)，中度患者6天后起始治療，重度患者12天后起始治療。出血性卒中患者需評價(jià)出血風(fēng)險(xiǎn)是否可逆，可逆時(shí)考慮4——8周后起始治療，不可逆時(shí)不主張?jiān)龠M(jìn)行抗凝治療，建議采用左房封堵預(yù)防血栓栓塞。

    目前已有兩種NOAC在國內(nèi)上市，因此醫(yī)生需提高對NOAC的管理意識(shí)，加強(qiáng)對上市后療效和安全性的觀察，同時(shí)增強(qiáng)NOAC的使用，取得在我國患者的應(yīng)用數(shù)據(jù)，提出具有中國特色的患者管理和監(jiān)測模式，以提高療效，控制風(fēng)險(xiǎn)。