一言九鼎——FDA聲明引發(fā)熱議

    最近FDA發(fā)布公共衛(wèi)生咨詢，稱現(xiàn)有證據(jù)審查顯示不支持阿司匹林常規(guī)用于心肌梗死和卒中的一級(jí)預(yù)防，否決了拜耳公司提議修改阿司匹林藥物標(biāo)簽，使其適應(yīng)癥擴(kuò)大至一級(jí)預(yù)防的請(qǐng)求。FDA回顧了關(guān)于阿司匹林一級(jí)預(yù)防的6個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及相關(guān)的匯總分析，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)的主要終點(diǎn)沒有達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)阿司匹林組出血幾率高于安慰劑組。

    FDA在審查了現(xiàn)有的數(shù)據(jù)后認(rèn)為這些證據(jù)不足以支持阿司匹林用于心臟病發(fā)作或卒中的一級(jí)預(yù)防，因?yàn)榘⑺酒チ执嬖诎ㄎ赋鲅湍X出血在內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)，其在一級(jí)預(yù)防的獲益并不明確。

    鑒于FDA的權(quán)威性，這份聲明一石激起千層浪，關(guān)于阿司匹林在一級(jí)預(yù)防中應(yīng)用的爭(zhēng)議瞬時(shí)高漲。

    百年品牌——阿司匹林的歷史地位

    阿司匹林在18世紀(jì)作為消炎鎮(zhèn)痛藥問世，1954年發(fā)現(xiàn)其延長(zhǎng)出血時(shí)間的作用，1971年獲知其有抑制PG合成的作用，1977年《Stroke》雜志發(fā)表了第一個(gè)證實(shí)阿司匹林預(yù)防腦梗死的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，1988年FDA批準(zhǔn)用于腦卒中的防止。阿司匹林先后在心腦血管病一級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防及急性期都獲得相當(dāng)多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，得到很多國家指南的推薦，擁有百年歷史的阿司匹林成為抗血小板藥物中的經(jīng)典。

    在之后的很多研究中，新型抗血小板藥物不斷涌現(xiàn)。但是這些藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要集中在心腦血管病的二級(jí)預(yù)防上，在一級(jí)預(yù)防抗血小板領(lǐng)域內(nèi)，盡管存在著一些爭(zhēng)議，但阿司匹林一直是不二的選擇。

    在非瓣膜性房顫預(yù)防腦卒中的過程中，阿司匹林一直是華法林的備選方案，但是隨著研究的深入和新型抗凝劑的興起，阿司匹林的地位越發(fā)顯弱，似乎有遠(yuǎn)離房顫預(yù)防腦卒中行列的趨勢(shì)；那么此次在FDA的聲明發(fā)表之后，阿司匹林在一級(jí)預(yù)防中的走勢(shì)如何再次引起了更多的關(guān)注。

    指南推薦——阿司匹林一級(jí)預(yù)防并非空穴來風(fēng)

    如前所述，阿司匹林在血管病一級(jí)預(yù)防中的使用并非空穴來風(fēng)，是在一定試驗(yàn)的基礎(chǔ)投入臨床實(shí)踐的，這一點(diǎn)從下面選取的幾個(gè)國家指南中也得到了印證：

    1.美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）建議將阿司匹林用于冠心病高?；颊咭患?jí)預(yù)防。在其發(fā)布的卒中一級(jí)預(yù)防指南中指出，對(duì)于高危且使用阿司匹林利大于弊的患者，可將阿司匹林用于心血管病一級(jí)預(yù)防（包括卒中但不針對(duì)卒中）。此類患者10年內(nèi)心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為6%——10%。

    2.規(guī)范應(yīng)用阿司匹林治療缺血性腦血管病的專家共識(shí)2006版建議：女性健康研究提示在年齡≥45歲的女性應(yīng)用小劑量阿司匹林可以降低首次卒中的風(fēng)險(xiǎn)，為阿司匹林在卒中一級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用提供了新的證據(jù)。

    3.心血管疾病一級(jí)預(yù)防中國專家共識(shí)2010版指出：阿司匹林在心血管疾病一級(jí)預(yù)防中的地位目前存在爭(zhēng)議，建議所有患者使用阿司匹林前均應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡獲益-出血風(fēng)險(xiǎn)比。

    建議服用阿司匹林75-100mg/d作為以下人群的心血管疾病一級(jí)預(yù)防措施：（1）糖尿病患者40歲以上，或30歲以上伴有1項(xiàng)其他心血管病危險(xiǎn)因素，如早發(fā)心血管病家族史、高血壓、吸煙、血脂異?；虬椎鞍啄?；（2）高血壓且血壓控制到150/90mmHg以下，同時(shí)有下列情況之一者：①年齡＞50歲；②有靶器官損害；③糖尿??；（3）未來10年心腦血管事件危險(xiǎn)＞10％的患者。（4）合并下述3項(xiàng)及以上危險(xiǎn)因素的患者：①血脂異常；②吸煙；③肥胖；④＞50歲；⑤早發(fā)心血管病家族史。

    30歲以下人群缺乏用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的證據(jù)，故不推薦使用。80歲以上老人獲益增加，但胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)也明顯增高，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡獲益-風(fēng)險(xiǎn)比并與患者充分溝通后決定是否使用阿司匹林。

    從以上指南不難看出，相對(duì)于阿司匹林在二級(jí)預(yù)防及急性期的使用，各國對(duì)阿司匹林在一級(jí)預(yù)防中的使用持較為謹(jǐn)慎的態(tài)度，總體上看支持阿司匹林用于血管病風(fēng)險(xiǎn)較高人群，換言之要根據(jù)具體情況有條件的選擇阿司匹林進(jìn)行血管病的一級(jí)預(yù)防。

    風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估——冠脈鈣化積分（CAC）嶄露頭角

    2014年在《Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes》雜志發(fā)表MESA隊(duì)列研究結(jié)果，該研究應(yīng)用冠狀動(dòng)脈鈣化（coronary artery calcium，CAC）評(píng)分評(píng)估阿司匹林一級(jí)預(yù)防的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

    之前已有多項(xiàng)研究顯示CAC評(píng)分亦可用于指導(dǎo)他汀類藥物治療。因此CAC評(píng)分可同時(shí)作為阿司匹林和他汀類藥物治療獲益/風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估工具。

    CAC評(píng)分有三種方法（詳見“知識(shí)鏈接”），而MESA隊(duì)列研究采用的是1990年Agatston等最先采用EBCT量化冠狀動(dòng)脈的鈣化，即Agatston積分(AS)。

    研究納入了4,229例MESA研究參與者，基線時(shí)無糖尿病、未服用阿司匹林。平均隨訪7.6年。

    調(diào)整潛在的混雜因素和其他特征后（包括Framingham風(fēng)險(xiǎn)水平），CAC≥100分者的冠心病硬終點(diǎn)（包括非致死特性、心臟驟停復(fù)蘇和冠心病死亡）的HR和心血管疾病硬終點(diǎn)（包括心血管事件及致死和非致死性卒中）的HR分別為4.19和2.85（與CAC 0分者相比）。

 

    該研究結(jié)果顯示CAC≥100分的男性和女性使用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防有凈獲益。對(duì)于男性來說，CAC評(píng)分0分時(shí)，不管Framingham評(píng)分為多少，服用阿司匹林的風(fēng)險(xiǎn)超過獲益。對(duì)于女性來說，CAC評(píng)分0分者只有在標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分也低的時(shí)候，服藥的風(fēng)險(xiǎn)大于獲益。標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分顯示風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)，不管CAC得分如何，服用阿司匹林均有凈獲益。

    既往是以未來10年心血管病風(fēng)險(xiǎn)來評(píng)估是否開始使用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，而CAC的提出為臨床一級(jí)預(yù)防的啟動(dòng)時(shí)間提供了一個(gè)新的手段。

    非常巧合的是幾乎與這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表的同時(shí)，美國FDA發(fā)布聲明不支持阿司匹林常規(guī)用于心肌梗死和卒中的一級(jí)預(yù)防，阿司匹林在一級(jí)預(yù)防的道路上，常規(guī)應(yīng)用還是因人而異？也許CAC在現(xiàn)階段可以成為一個(gè)新的評(píng)估手段幫助決定是否使用阿司匹林。

    深層思考——如何把握一級(jí)預(yù)防范圍和深度

    關(guān)于阿司匹林在一級(jí)預(yù)防中的爭(zhēng)議，表面看是一場(chǎng)學(xué)術(shù)爭(zhēng)鳴，但可引起更深層次的思考：那就是如何把握一級(jí)預(yù)防的范圍和深度？

    一級(jí)預(yù)防是健康人群與二級(jí)預(yù)防人群之間的過渡階段，在有可能需要一級(jí)預(yù)防的人群中是否采用相應(yīng)的藥物治療是臨床醫(yī)生經(jīng)常困惑的問題。無癥狀性腔隙性腦梗死、亞臨床型腦卒中、腦白質(zhì)變性等，這些在臨床上神經(jīng)科醫(yī)生幾乎每天遇到的情況是否應(yīng)該開始啟動(dòng)包括阿司匹林在內(nèi)的藥物一級(jí)預(yù)防？尤其是當(dāng)患者看到影像學(xué)診斷“腦梗死”時(shí)的恐慌情緒常常會(huì)左右醫(yī)生的治療決策，在這樣的情況下，阿司匹林用與不用成了一個(gè)有爭(zhēng)議的話題。

    支持盡早使用阿司匹林一級(jí)預(yù)防的一方認(rèn)為：這些目前看上去似乎沒有明顯臨床癥狀的人群，如果對(duì)影像學(xué)顯示的腔隙性腦梗死等異常表現(xiàn)不加以干預(yù)，很可能會(huì)引起進(jìn)行性認(rèn)知功能下降、癡呆或更嚴(yán)重的卒中，因此一級(jí)預(yù)防應(yīng)該盡早啟動(dòng)。

    而反對(duì)的一方認(rèn)為：如果這些人群都納入一級(jí)預(yù)防，那將極大的擴(kuò)大的一級(jí)預(yù)防的范圍，不僅要承擔(dān)一級(jí)預(yù)防藥物可能引起的副作用，而且還對(duì)社會(huì)、家庭和個(gè)人產(chǎn)生很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，這對(duì)衛(wèi)生巾濟(jì)學(xué)也將是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

    已有研究證實(shí)雙重抗血小板治療對(duì)腔隙性腦梗死無益且增加出血的風(fēng)險(xiǎn)；環(huán)顧一級(jí)預(yù)防抗血小板領(lǐng)域，盡管存在爭(zhēng)議，阿司匹林依然是獨(dú)苗僅存并手握一定證據(jù)，在現(xiàn)階段仍然是一級(jí)預(yù)防抗血小板的主要選擇。

    在健康人群與一級(jí)預(yù)防之間尚無明確界定，阿司匹林何時(shí)介入尚無定論，應(yīng)用新的評(píng)估手段也許會(huì)對(duì)阿司匹林一級(jí)預(yù)防中的獲益/風(fēng)險(xiǎn)提供幫助，但對(duì)心腦血管病高危人群一級(jí)預(yù)防應(yīng)該持有更積極的態(tài)度。

    臨床實(shí)踐先于試驗(yàn)，試驗(yàn)先于指南，指南先于FDA的聲明！在遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的同時(shí)，醫(yī)生不能忽略了自己的經(jīng)驗(yàn)和患者的意愿，將三者完美結(jié)合會(huì)促使臨床作出更正確的決策。

    知識(shí)鏈接：目前冠脈鈣化積分三種方法

    1、1990年Agatston等最先采用EBCT量化冠狀動(dòng)脈的鈣化，即Agatston積分(AS)，它為冠狀動(dòng)脈鈣化量化體系提供了科學(xué)的基礎(chǔ)。其對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化斑塊的確定為：CT值≥130HU，鈣化面積＞lmm2；計(jì)算公式為：AS=TΣ(Af)。其中T為層厚，A為鈣化灶面積，f為鈣化密度因子。鈣化灶密度因子因鈣化灶密度不同而不同，密度因子記分規(guī)定：130-199HU，為1分；200-299HU，為2分；300-399為3分；≥400HU，為4分。將各支血管鈣化灶積分求和得出該支血管總的鈣化積分。因?yàn)槠湓谟?jì)算當(dāng)中對(duì)不同密度閾值采用不同密度換算因子，導(dǎo)致AS積分方式變異較大。

    2、在Agatston積分的基礎(chǔ)上，Callister提出新的積分法即體積積分，計(jì)算公式：VS=Σ(AT)，A為鈣化灶面積，T為層厚，積分?jǐn)?shù)值單位為mm3，該法對(duì)鈣化灶體積進(jìn)行精確換算，較Agatston積分變異性明顯減小，測(cè)量值變異小(＜15％)。

    3、鈣質(zhì)量積分是根據(jù)鈣化斑塊CT值進(jìn)行校正并換算出等效鈣濃度，計(jì)算公式：MS=Σ(ATD)，A代表鈣化灶面積，T為層厚，D為鈣濃度，積分?jǐn)?shù)值單位為mg Ca-HA(鈣羥磷灰石)，目前認(rèn)為質(zhì)量積分變異性最小。

    現(xiàn)在大部分的計(jì)算機(jī)軟件同時(shí)提供了以上三種積分方式，可同時(shí)采用不同的積分方式獲得同一冠狀動(dòng)脈的鈣化積分。