在2013年中國(guó)心腦醫(yī)學(xué)大會(huì)上，首都醫(yī)科大學(xué)天壇醫(yī)院副院長(zhǎng)王擁軍教授做了題為“他汀藥物在腦卒中一級(jí)及二級(jí)預(yù)防中的使用策略”的報(bào)告，回顧了他汀在腦卒中防止中的三個(gè)里程碑，歸納了他汀應(yīng)用的兩個(gè)趨勢(shì)--二級(jí)預(yù)防LDL達(dá)標(biāo)和急性期治療的神經(jīng)保護(hù)作用，指明了未來(lái)我國(guó)腦卒中防止中他汀使用的方向。
 

    （首都醫(yī)科大學(xué)天壇醫(yī)院副院長(zhǎng) 王擁軍教授）

    人類(lèi)最新十大死因中冠心病排在第一位，卒中排在第二位，冠心病負(fù)擔(dān)高于卒中。但在中國(guó)，1990-2010二十年間中國(guó)總體疾病負(fù)擔(dān)前三位排序依次是卒中、冠心病和慢性阻塞性肺疾?。蛔渲兴碌膫麣堈{(diào)整生命年（DALYS）是冠心病的2倍。我國(guó)腦卒中防止形勢(shì)嚴(yán)峻，他汀類(lèi)藥物是重要的防止藥物。

    不同他汀類(lèi)藥物的獲益有差別

    2013年一項(xiàng)最新的Meta分析再次證實(shí)他汀在腦血管病中的獲益。納入61項(xiàng)研究（n=187038），比較了不同的他汀對(duì)主要腦血管事件效應(yīng)的差異，評(píng)價(jià)藥物包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他?。恢饕K點(diǎn)是復(fù)合主要腦血管事件（包括致命性和非致命性卒中及TIA），次要終點(diǎn)分別評(píng)價(jià)致命性和非致命性卒中（不包括TIA）。結(jié)果表明，在總體人群（包括一、二級(jí)預(yù)防人群）中他汀顯著降低主要腦血管事件達(dá)18%;在不同他汀中，阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀顯著降低主要腦血管事件，瑞舒伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀未能顯著降低主要腦血管事件。[QJM 2013 Feb 21.]

    他汀在腦血管病使用中的三個(gè)里程碑

    腦血管病中他汀的使用可以劃分為三個(gè)里程碑：第一個(gè)是降脂時(shí)期（2006年之前），僅在血脂升高時(shí)使用他??；第二個(gè)是二級(jí)預(yù)防時(shí)期（2006年至2013年1月），此階段前期他汀作為二級(jí)預(yù)防藥物主要追求它的使用率，后期則以降脂達(dá)標(biāo)為目標(biāo)；第三個(gè)是急性期治療時(shí)期（自2013年1月起），認(rèn)為他汀對(duì)急性腦卒中有治療作用，提倡早期使用。

    他汀應(yīng)用的兩個(gè)趨勢(shì)

    他汀在腦卒中防止應(yīng)用中有兩個(gè)趨勢(shì)，一是二級(jí)預(yù)防LDL達(dá)標(biāo)，二是急性期治療的神經(jīng)保護(hù)作用。

    二級(jí)預(yù)防LDL達(dá)標(biāo)

    上述轉(zhuǎn)變主要是基于SPARCL研究結(jié)果。SPARCL研究顯示，LDL-C降低50%以上或者降至1.8mmol/l （70mg/dl）以下可顯著減少缺血性卒中復(fù)發(fā)，其風(fēng)險(xiǎn)降低33%,只有降脂達(dá)標(biāo)二級(jí)預(yù)防才有效。

    他汀在腦卒中二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了從數(shù)量到質(zhì)量的轉(zhuǎn)變：從追求使用率（數(shù)量）轉(zhuǎn)到追求使用達(dá)標(biāo)（質(zhì)量），認(rèn)為有效的二級(jí)預(yù)防是使LDL降低幅度達(dá)到50%以上或者LDL降至1.8mmol/l（70mg/dl）以下。

    2011年AHA/ASA卒中二級(jí)預(yù)防指南推薦：有動(dòng)脈粥樣硬化的缺血性卒中或TIA患者LDL-C降幅應(yīng)≥50%或LDL<1.8mmol/l（70mg/dl）。2011ESC/EAS血脂異常防止指南推薦：缺血性卒中患者LDL-C降幅均應(yīng)≥50%或<LDL1.8mmol/l（70mg/dl）。

    SPARCL研究顯示，阿托伐他汀80mg/d治療仍有接近50%的患者LDL不能降至50%以下。所以降脂治療應(yīng)該聯(lián)合用藥，以提高達(dá)標(biāo)率。2011年SAMMPRIS研究結(jié)果發(fā)布，積極藥物療法治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄優(yōu)于藥物加血管成形術(shù)和顱內(nèi)支架置入術(shù)（利用Gateway-Wingspan支架系統(tǒng)）。SAMMPRIS研究是一項(xiàng)比較顱內(nèi)動(dòng)脈支架置入術(shù)與積極藥物療法治療顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄對(duì)降低卒中復(fù)發(fā)及死亡率影響的大型隨機(jī)研究，分為兩組，一組使用積極藥物，一組在藥物治療基礎(chǔ)上加用支架。藥物治療包括療程為90天的阿司匹林（325 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d），同時(shí)還通過(guò)調(diào)整生活方式來(lái)管理高血壓和高膽固醇血癥等主要危險(xiǎn)因素以及糖尿病、吸煙、超重和運(yùn)動(dòng)不足等次要危險(xiǎn)因素。主要危險(xiǎn)因素目標(biāo)為：LDL-C<70mg/dl,SBP<140mmHg;次要危險(xiǎn)因素目標(biāo)為：非HDL-C<100mg/dl,HbA1c<7.0%,停止吸煙，體重BMI 25-27者降至27以下，>27者體重減輕10%;運(yùn)動(dòng)≥30min,每周3次。生活方式干預(yù)方案包括電話(huà)自信和書(shū)面反饋。結(jié)果顯示，藥物治療主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)發(fā)生率分別為11.50%和16.30%,加用支架則分別為20.55%和23.20%;兩組發(fā)生大出血的幾率分別為2.20%和9.80%.

    SAMMPRIS藥物治療有效的關(guān)鍵因素為：抗血小板治療（阿司匹林+氯吡格雷3個(gè)月）、降低低密度脂蛋白（LDL-C<70mg/fl）和降血壓（SBP<140mmHg）。低密度脂蛋白達(dá)標(biāo)的獲益在該實(shí)驗(yàn)中再次證實(shí)。

    目前正在進(jìn)行TST（Treat stroke to target）隊(duì)列研究（n=3760），將缺血性卒中和TIA患者分成兩組，一組使用他汀將LDL降至100mg/dl以下，一組使用他汀將LDL降至70mg/dl以下，如果單用他汀最大劑量不能降至目標(biāo)值則加用其他降脂藥，推薦依折麥布。觀(guān)察3年，評(píng)價(jià)不同降脂目標(biāo)的卒中和TIA復(fù)發(fā)情況。

    急性期治療的神經(jīng)保護(hù)作用

    2013年1月，《AHA/ASA 急性缺血性卒中早期管理指南》明確推薦他汀用于缺血性卒中急性期治療。指出，他汀除降低LDL-C作用外，還表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用，推薦意見(jiàn)指出缺血性卒中發(fā)病時(shí)已服用他汀治療的患者，在急性期繼續(xù)他汀治療是合理的（Ⅱa類(lèi)推薦，B級(jí)證據(jù)）。雖然推薦級(jí)別不高，但意義重大，第一次劃時(shí)代地在指南中提出神經(jīng)保護(hù)治療。指南同時(shí)指出，當(dāng)前還沒(méi)有公認(rèn)的神經(jīng)保護(hù)藥物被證實(shí)能改善缺血性卒中的預(yù)后，因此不建議使用其他神經(jīng)保護(hù)劑（Ⅲ類(lèi)推薦，A級(jí)證據(jù)），所以他汀是當(dāng)前獨(dú)一無(wú)二的神經(jīng)保護(hù)治療推薦藥物。

    該推薦證據(jù)來(lái)源于2013年發(fā)表于Stoke雜志中的一項(xiàng)薈萃分析表明，卒中發(fā)病時(shí)使用他汀治療可改善預(yù)后，降低死亡、致殘和復(fù)發(fā)。這是迄今為止最大規(guī)模的薈萃分析，但在溶栓患者中沒(méi)有看到這個(gè)結(jié)果，仍需要他汀治療缺血性卒中的前瞻的隨機(jī)試驗(yàn)，以提高證據(jù)級(jí)別。

    他汀使用的未來(lái)之路

    中國(guó)國(guó)家卒中登記（China National Stroke Registry,CNSR）項(xiàng)目數(shù)據(jù)顯示，在過(guò)去十年，他汀使用率大大提高。CNSR2011-2012年他汀使用率為85.7%,較2007-2008年大幅提高，亦高于美國(guó)GWTG（Get with the guidline,跟著指南走）項(xiàng)目的43%.

    王擁軍教授指出，中國(guó)卒中他汀的未來(lái)之路應(yīng)是：（1）提高基層醫(yī)院他汀使用率，（2）提高大型醫(yī)院他汀藥后血脂達(dá)標(biāo)率，（3）急性期盡早使用他汀，開(kāi)展相關(guān)的臨床試驗(yàn)。我們應(yīng)朝著上述3個(gè)目標(biāo)努力。