病例介紹

    一般情況：患者，男，69歲。

    主訴：乏力、易饑、多飲、多尿14年，間斷頭暈、心慌、多汗2月。

    現(xiàn)病史：14年前開始出現(xiàn)乏力、易饑、多飲、多尿，測空腹血糖22.2 mmol/L，診斷為“2型糖尿病”。先后口服自制中藥及降糖靈片，血糖控制可。1年前改為“格列齊特片，80 mg，bid”，血糖波動于7~9 mmol/L。半年前體檢查肌酐高（具體不詳），改用“諾和銳30早18u，晚12u”餐前10分鐘皮下注射，血糖控制可。2月前頻繁于凌晨3~4點出現(xiàn)心慌、多汗、煩躁，測血糖波動于2.2~3.2 mmol/L，進食后好轉(zhuǎn)。監(jiān)測空腹血糖2~4 mmol/L，餐后2小時血糖10 mmol/L左右。曾至當?shù)蒯t(yī)院診治，晚餐前胰島素減至4u，睡前少量加餐，上述癥狀仍間斷發(fā)作。1月前換用“諾和銳早6u、中6u、晚4u餐前10分鐘皮下注射”，血糖餐前8~10 mmol/L左右，餐后2小時18 mmol/L左右，仍有夜間低血糖，故停用胰島素，改用“諾和龍片早2 mg、中2 mg、晚2 mg” 餐前口服，空腹血糖3~4 mmol/L。偶有夜間癥狀性低血糖。故以“2型糖尿病合并低血糖原因待查”收住科。

    既往史：“高血壓病”5年，血壓最高170/110 mmHg，現(xiàn)口服“絡活喜片 5 mg qd，倍他樂克片 25 mg qd”，血壓控制可；其父有“高血壓”病史。夜間低血糖發(fā)作時血糖：3.46 mmol/L，空腹胰島素：>1000 uIU/ml，空腹C肽：7.1 ng/ml（停胰島素1周）。

    查體：Bp 140/80 mmHg，H 171 cm，Wt 70.0kg ，BMI 23.9 （kg/m2）。

    輔助檢查：
    入院后查肝腎功能正常，行OGTT+INS+C肽釋放試驗結(jié)果見表2，ANA、ds-DNA、ENA抗體譜正常，HbA1C：9.6%，甲狀腺功能正常，TPO-Ab 362.1IU/ml↑（0~34），TgAb 153.5 IU/ml↑（0~115），TSAb4.3 IU/ml（1~10）。
    腹部CT示：右側(cè)腎上腺小腺瘤，原醛腺瘤？腎素-血管緊張素-醛固酮立臥位正常，24小時尿ALD、24小時尿兒茶酚胺、 3-甲氧基腎上腺素、3-甲氧基去甲腎上腺素、ACTH+COR節(jié)律及24hUFC均正常。

    治療經(jīng)過：
    予二甲雙胍片（格華止）850 mg bid po，吡格列酮 15 mg qd po，血糖穩(wěn)定后轉(zhuǎn)入泌尿外科行“后腹腔鏡下右側(cè)腎上腺切除術(shù)”，取出腎上腺結(jié)節(jié)3 cm*2 cm*0.5 cm，病理（右側(cè)腎上腺）考慮為皮質(zhì)增生。術(shù)后轉(zhuǎn)入我科，仍應用二甲雙胍與吡格列酮，血糖較高。加用格列美脲2 mg bid po，吡格列酮加量至 30 mg tid po，甘精胰島素10u早餐前皮下注射，血糖逐漸下降至滿意。
 

    專家點評：

    患者為注射胰島素后出現(xiàn)的低血糖，首先考慮是否為藥物性低血糖。胰島素劑量為諾和銳30早18u，晚12u時，低血糖發(fā)生似乎可用胰島素注射量過大來解釋，但晚餐前改為速效諾和銳后，仍有低血糖發(fā)生。由于患者肝腎功能正常（患者的肌酐高無證據(jù)，入院后肝腎功能正常），可排除藥物代謝、排泄異常。其低血糖多出現(xiàn)于凌晨3~4時及空腹，胰島素用量僅為4u，因此，以藥物正常的作用特點及藥物劑量作為低血糖發(fā)作的原因并不客觀。

    OGTT+INS+C肽試驗提供了新的診斷信息：停用胰島素1周后，空腹胰島素及OGTT試驗均提示高胰島素血癥（>1000 uIU/ml），C肽也增高，但C肽與胰島素的增高不平行，呈分離狀態(tài)。根據(jù)患者為注射胰島素4月后出現(xiàn)的頻繁夜間及空腹低血糖，餐后高血糖，考慮為注射外源性胰島素后引起的免疫性胰島素抵抗性低血糖癥，此病常見于使用動物胰島素的患者（95%），但也有使用人胰島素及胰島素類似物后出現(xiàn)的報道，該病的關(guān)鍵是血中存在高滴度的胰島素抗體（Insulin antibody，IA）。首先，因IA結(jié)合容量大，而親和力低，較高濃度的高結(jié)合容量的IA可延緩胰島素發(fā)揮作用，導致餐后高血糖，而同時又可作為胰島素載體，在空腹狀態(tài)下有可能與胰島素解離，致血中游離胰島素濃度升高，發(fā)生空腹低血糖；其次，當血中存在胰島素抗體時，血中游離的胰島素抗體或胰島素/胰島素抗體復合物中的胰島素均可與標記抗原（125I-INS）或試劑盒的胰島素抗體結(jié)合，故此時可測定出明顯升高的免疫活性胰島素，但其實際反應的是血中存在高濃度胰島素抗體而非真正高水平的胰島素，而化學發(fā)光法測定的血**胰島素水平可以在一定程度上排除這種干擾，這可以解釋外院與入院后測定的胰島素值差距較大；最后，因胰島素原結(jié)構(gòu)中包含C肽，故IA陽性的患者測定免疫反應性C肽水平也是高的（反映了游離的C肽和自身抗體結(jié)合的胰島素原的水平），但由于胰島素原在血中所占比例不高，故測定的總C肽水平相對高濃度的胰島素水平仍明顯偏低，呈C肽和胰島素的分離狀態(tài)。這似乎可以解釋患者的所有癥狀，但診斷此病的核心是IA陽性，雖IA與胰島素自身抗體（Insulin autoantibody，IAA）形成機制不同，但因目前臨床常用的放射結(jié)合分析的方法不能區(qū)分二者，而患者兩次IAA均陰性，且治療上單用二甲雙胍片和吡格列酮后血糖控制差，加格列美脲和甘精胰島素后血糖才逐漸穩(wěn)定，也不支持該病，理由為該病治療需停用胰島素，若應用胰島素須聯(lián)合激素或免疫抑制劑，因胰島素的再次應用會促進抗體形成而加重病情進展，而該患者應用胰島素聯(lián)合增敏劑后胰島素水平逐漸下降，且未再有低血糖發(fā)生。故免疫性胰島素抵抗性低血糖癥亦不支持，患者無其他自身免疫疾病及含巰基藥物服用史，故胰島素自身免疫綜合征也可排除。

    患者有糖尿病病史，腹部CT示胰腺正常，胰島素增高但C肽增高不明顯，治療后低血糖癥狀消失，血中胰島素濃度下降，胰島素瘤可排除；磺脲類藥物也可引起胰島素分泌，血中胰島素原、胰島素和C肽均升高，但停用磺脲類藥物后兩次行OGTT+INS+C肽釋放試驗均提示胰島素和C肽高，故高胰島素血癥不能用磺脲類藥物的使用來解釋。肝腎功能、腎上腺功能及甲狀腺功能正常，可排除肝功能衰竭、腎功能不全及腎上腺和甲狀腺功能低下引起的低血糖。

    患者2型糖尿病，長期藥物治療效果理想，提示胰島功能尚可，實驗室檢查：高胰島素血癥，而胰島素抵抗可隨年齡增加而增強，故考慮為在胰島素抵抗的基礎上，應用胰島素或磺脲類藥物后產(chǎn)生的藥物性低血糖，最終診斷：1.2型糖尿病并老年性胰島素抵抗 藥物性低血糖；2.原發(fā)性高血壓 極高危；3.腎上腺結(jié)節(jié)性增生（無功能）。