病例介紹:
一般情況:患者,男性,59歲。
主訴:發(fā)現(xiàn)血糖升高3月,加重5天。
現(xiàn)病史:3月前,患者于常規(guī)體檢時發(fā)現(xiàn)空腹血糖升高,達7.5 mmol/L,無多飲、多尿、多食,無明顯體重下降,無視物模糊、肢端麻木等癥狀,于3日后復查空腹血糖為7.3 mmol/L,診為“2型糖尿病”。僅予飲食控制,未予藥物治療,未常規(guī)監(jiān)測血糖,自覺仍無明顯癥狀。5天前復查空腹血糖為10.6 mmol/L,未查餐后血糖。為進一步診治而入院。
既往史及家族史:既往“非酒精性脂肪肝”病史10余年;“原發(fā)性高血壓”病史20余年,血壓最高達150/80 mmHg,服用貝那普利10 mg qd,血壓控制尚可。其父患“2型糖尿病”。
入院后查體:T 36.4℃,P 70次/分,R 20次/分,BP 124/80 mm Hg。自行步入病房,神清語利,查體合作。身高180 cm,體重98 kg(BMI 30.25 kg/m2),腰圍95 cm,臀圍92 cm(WHR 1.03)。心肺查體未見異常,肝脾未捫及。雙下肢無水腫,雙足背動脈搏動對稱。
輔助檢查:簡化OGTT試驗,空腹及餐后2小時血糖、胰島素、C肽水平如下表所示。HbA1c 11.5%↑;谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)123 U/L↑,谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)67 U/L↑;尿素氮(BUN)5.7 mmol/L,肌酐(Cr)56 mmol/L,尿白蛋白/肌酐46.79↑;血膽固醇4.1 mmol/L,甘油三酯1.3 mmol/L。
初步診斷:
2型糖尿病
糖尿病腎病
非酒精性脂肪肝
高血壓病1級,極高危
入院后治療經(jīng)過:
①降糖治療:初步考慮采用胰島素治療,但患者表示拒絕。鑒于患者全天血糖均控制不佳,遂給予那格列奈(唐力ǎ┍20 mg tid+二甲雙胍500 mg tid分別控制餐后及空腹血糖;
②治療脂肪肝:多磷酸酯酰膽堿 456 mg tid;】
③降血壓及控制蛋白尿治療:貝那普利10 mg qd+纈沙坦80 mg qd。
治療期間,各指標變化如下:
治療3個月后,血壓降至120/76 mm Hg,體重86 kg;復查空腹血糖6.8 mmol/L,餐后2小時血糖7.2 mmol/L,HbA1c為7.1%;ALT 49 U/L,AST 34 U/L;尿白蛋白/肌酐23.88;膽固醇5.4 mmol/L,甘油三酯1.7 mmol/L。
專家點評:
本例患者的血糖特點為空腹、餐后血糖均較高,HbA1c>11%,故單藥治療將不足以控制全天血糖,而應遵循“基礎-餐時治療模式”,采取同時針對空腹、餐后血糖的起始聯(lián)合治療,這是控制血糖全面達標的重要理念之一,被多項指南所推薦。中華醫(yī)學會糖尿病學分會編寫的2007版《中國2型糖尿病防止指南》也指出:由于不同種類口服降糖藥作用的環(huán)節(jié)不同,在臨床上常常需要口服藥聯(lián)合治療。
鑒于患者體型肥胖(入院時BMI>30 kg/m2),同時合并高血壓、脂肪肝,故以二甲雙胍控制空腹血糖是比較合適的。目前,對餐后血糖的控制已經(jīng)不再滿足于“治標”,而致力于對“治本”的探索。研究證實,I相胰島素分泌缺失是IGT和T2DM患者餐后血糖升高的根本原因(Mitrakou et al. N Engl J Med.1992;326:22-29.)。動物實驗和人體試驗均顯示,胰島素促泌劑那格列奈通過作用于胰島β細胞,快速、短暫地關閉KATP通道,從而快速、有效恢復胰島素I相分泌,從根本上降低餐后血糖。
本例所采取的那格列奈+二甲雙胍即為口服藥物實現(xiàn)“基礎-餐時”治療理念的理想組合:前者集中于降餐后血糖,后者強于降空腹血糖,隨機、對照臨床試驗已經(jīng)證實了二者的協(xié)同作用——那格列奈、二甲雙胍單藥治療使HbA1c下降0.8%,而二者聯(lián)合治療使HbA1c下降幅度高達1.6%(Horton E, et al. Current Medical Research and Opinion 2004; 20: 883-889.)。在本例中,我們可以看到,隨著治療時間的延長,患者的空腹血糖、餐后血糖顯著、穩(wěn)妥下降,HbA1c也由入院時的11.5%降至7.1%。
另外,本例患者在入院之初轉(zhuǎn)氨酶異常升高(ALT 123 U/L,AST 67 U/L),而且尿白蛋白水平異常升高。這種情況下,在保證療效的同時,應該考慮藥物的安全性,尤其是對肝腎的安全性,這也是臨床治療的重要考量指標之一。在本例中,我們欣喜地看到,雖然患者在入院時的轉(zhuǎn)氨酶均異常升高,但是那格列奈+二甲雙胍的治療方案并未給患者的肝功能帶來不利影響,在治療3個月后,ALT由治療前的123 U/L逐漸降至49 U/L,接近正常;AST由67 U/L降至34 U/L,降至正常范圍內(nèi)。經(jīng)過嚴格的血糖控制以及應用ACEI、ARB類藥物治療,尿白蛋白/肌酐由入院時的46.79降至23.88。這些數(shù)據(jù)顯示出,那格列奈+二甲雙胍在顯著降低全天血糖、改善HbA1c的同時,具有良好的肝腎安全性。
藥代動力學研究證實,那格列奈在體內(nèi)主要經(jīng)腎臟排泄(約占總劑量的85%),24小時即可完全清除,在肝臟則主要通過CYP 2C9酶系統(tǒng)進行代謝。在健康志愿者和2型糖尿病患者的所有研究中,那格列奈的血漿濃度迅速降低,平均清除半衰期為1.5小時左右 (Devineni et al, 1999; Karara et al, 1997; 1999) ,血漿清除率為7.4 L/h 。
在肝硬化患者中進行的研究表明,肝臟功能的變化對那格列奈的藥代動力學參數(shù)、藥物濃度及血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率均無顯著性影響。因此對于輕中度肝功能不全者,每天三餐前120 mg不會出現(xiàn)蓄積。另外,那格列奈對于糖尿病合并腎功能不全的患者也是安全的。關于那格列奈的藥代動力學研究和臨床試驗數(shù)據(jù)顯示,對于輕中度腎功能不全和一部分重度腎功能不全的患者(肌酐清除率大于15~20 ml/min),可以按照推薦的120 mg a.c.使用;對于終末期腎衰竭(肌酐清除率小于15ml/min)的患者,可以改為早餐前1次給藥;對于血液透析患者,建議根據(jù)血糖情況,個體化決定給藥次數(shù)和劑量。
通過這個病例,我們對“基礎-餐時理念”的起始聯(lián)合治療有了更加深入的感性認識,生動的實例再次證實,那格列奈+二甲雙胍的起始聯(lián)合治療可以顯著改善全天血糖譜,同時具有良好的肝、腎安全性,因此那格列奈+二甲雙胍這一組合是2型糖尿病全面血糖管理的重要治療措施。(胡仁明 復旦大學上海華山醫(yī)院)