您所在的位置:首頁 > 心血管內(nèi)科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 胡大一:優(yōu)化穩(wěn)定性冠心病和心衰治療的新選擇
1、歐洲藥監(jiān)局批準(zhǔn)伊伐布雷定心衰新適應(yīng)癥
2012年2月9日歐洲藥品監(jiān)管局(EMEA)正式批準(zhǔn)伊伐布雷定的第三項臨床適應(yīng)癥:合并收縮功能異常的慢性心力衰竭(心衰)治療。該適應(yīng)癥的獲批是基于SHIFT研究結(jié)果,即伊伐布雷定在β受體阻滯劑等傳統(tǒng)藥物治療基礎(chǔ)上使心衰患者主要終點(心血管死亡和因心衰惡化住院)顯著降低18%,心衰死亡風(fēng)險顯著降低26%。此前,伊伐布雷定在2005和2009年分別在歐洲獲得兩項穩(wěn)定性冠心病適應(yīng)癥——適用于已使用β受體阻滯劑但癥狀控制不佳,或者對β受體阻滯劑不耐受/禁忌證的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者。心衰新適應(yīng)癥的獲批進(jìn)一步提高了全球首個單純降低心律(HR)的If通道抑制劑——伊伐布雷定在冠心病和心衰患者治療中的地位!
2、心律:心血管疾病的危險因素
HR與心臟病的關(guān)系早在中國古代《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“脈要精微論篇”已有記載:“數(shù)脈為熱,熱則心煩”,意即HR過快,脈搏增加,心臟負(fù)荷加重。東漢末年《傷寒論》中又出現(xiàn)了諸如“久病心臟細(xì)數(shù)無力”的脈象描述,即HR加快,心臟射血量減低脈搏無力之意。近代多項流調(diào)和研究均提示,靜息HR加快與心血管事件發(fā)生、預(yù)后關(guān)系非常密切。Framingham研究顯示,靜息HR越快者心血管死亡率越高。班加羅(Bangalore)等對CRUSADE研究中135164例冠心病患者進(jìn)行了HR與預(yù)后分析表明,HR與主要心血管事件呈J型曲線關(guān)系,即HR<50 bpm及>100 bpm時主要事件風(fēng)險均增加30%以上。2010年公布的SHIFT研究進(jìn)一步證實,HR加快亦是心衰患者的危險因素,基線靜息HR≥75~80 bpm較70~72 bpm的心衰患者心血管死亡和心衰入院風(fēng)險增加33%,若基線靜息HR為80~87 bpm,上述風(fēng)險將增至80%。由此推測,HR作用于動脈硬化性心臟病發(fā)生發(fā)展始終,且可能作為可干預(yù)的靶點,減慢HR可能是優(yōu)化心血管疾病治療的又一途徑。
3、特異性If通道抑制劑伊伐布雷定:單純性減慢
基于上述假設(shè),施維雅公司研發(fā)出全球首個單純降低HR的藥物:選擇性If通道抑制劑伊伐布雷定(圖1)。If電流是心臟動作電位4期內(nèi)向電流,內(nèi)流離子主要是Na+,是竇房結(jié)的主要起搏電流。伊伐布雷定特異性阻斷If通道,以劑量依賴方式抑制If電流,從而延長4期除極間期,減慢HR。與傳統(tǒng)減慢HR藥物如β受體阻滯劑相比,伊伐布雷定單純減慢HR,對心內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮力或心室復(fù)極化無影響,對機(jī)體糖脂代謝也無影響。
圖1 伊伐布雷定的作用機(jī)制
4、伊伐布雷定治療心衰進(jìn)展
SHIFT研究是迄今為止規(guī)模最大的以事件發(fā)生和死亡率為終點的慢性心衰治療研究之一,旨在評價傳統(tǒng)治療聯(lián)合伊伐布雷定能否進(jìn)一步改善心衰患者的預(yù)后。
研究入選包括中國在內(nèi)的全球6505例竇性心律、HR≥70 bpm、左室射血分?jǐn)?shù)≤35%、NYHAⅡ~Ⅳ級的心衰患者,在最適治療基礎(chǔ)上,隨機(jī)予伊伐布雷定或安慰劑治療,隨訪22.9月,伊伐布雷定與安慰劑組相比主要終點(心血管死亡和因心衰惡化住院)風(fēng)險顯著降低達(dá)18%,心衰死亡風(fēng)險顯著降低26%。對基線HR≥75 bpm亞組分析表明,加用伊伐布雷定使心血管死亡和全因死亡風(fēng)險均顯著降低17%(P<0.02)(圖2),據(jù)此EMA推薦伊伐布雷定用于竇性HR≥75 bpm的心衰患者的治療。需要強(qiáng)調(diào)的是,SHIFT研究患者均接受了良好的基線治療,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)使用率達(dá)91%,β受體阻滯劑使用率達(dá)到89%,且超過1/4的患者達(dá)到目標(biāo)劑量,遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于目前真實世界的用藥現(xiàn)狀。
圖2 伊伐布雷定顯著降低心血管死亡和全因死亡風(fēng)險
2011年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)年會公布了SHIFT生活質(zhì)量亞組分析結(jié)果,提示伊伐布雷定除改善患者預(yù)后外,還可顯著提高心衰患者生活質(zhì)量(圖3),顯示出與β受體阻滯劑的差異。
圖3 伊伐布雷定可顯著提高心衰患者生活質(zhì)量
5、伊伐布雷定優(yōu)化穩(wěn)定性冠心病治療策略探討
1)伊伐布雷定全面優(yōu)化抗心肌缺血治療
早在2005年和2009年,基于INITIATIVE和ASSOCIATE研究,伊伐布雷定在歐洲獲得了穩(wěn)定性冠心病適應(yīng)癥——適用于已使用β受體阻滯劑但癥狀控制不佳,或者對β受體阻滯劑不耐受/禁忌證的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者。
入選1789例冠心病患者的INITIATIVE研究結(jié)果顯示,伊伐布雷定抗心絞痛療效與β受體阻滯劑相當(dāng)且安全性更佳。聯(lián)合用藥方面,ASSOCIATE研究入選889例穩(wěn)定型心絞痛患者,在β受體阻滯劑基礎(chǔ)上隨機(jī)予伊伐布雷定或安慰劑,隨訪4個月時伊伐布雷定組平板運動試驗總運動時長提升了24.3 s,顯著優(yōu)于安慰劑組(圖4)。其后,法拉利(Ferrari)等的研究進(jìn)一步提示β受體阻滯劑聯(lián)合伊伐布雷定抗心肌缺血療效優(yōu)于β受體阻滯劑劑量加倍。
圖4 伊伐布雷定可提升運動時長
2)伊伐布雷顯著改善冠心病患者預(yù)后
BEAUTIFUL研究是首個探索伊伐布雷定是否能改善冠心病患者預(yù)后的研究。該多中心隨機(jī)雙盲對照研究入選10917例冠心病患者共隨訪3年,雖然主要終點未顯示差異,但HR≥70 bpm亞組患者致死或非致死性心肌梗死入院風(fēng)險顯著降低36%(P=0.001),且冠脈重建風(fēng)險顯著降低30%。BEAUTIFUL研究穩(wěn)定性心絞痛亞組分析進(jìn)一步證實,伊伐布雷定可使主要終點事件(心血管死亡、急性心肌梗死入院或新發(fā)心衰或心衰惡化入院復(fù)合終點)風(fēng)險降低24%(圖5)。此外,正在進(jìn)行的納入11000例冠心病患者的SIGNIfY研究將進(jìn)一步探索伊伐布雷定對HR≥70 bpm的穩(wěn)定性冠心病患者預(yù)后的改善作用,預(yù)計結(jié)果將于2014年公布。
圖5 BEAUTIFUL研究冠心病亞組結(jié)果:伊伐布雷定可使主要終點事件風(fēng)險降低
盡管大量流行病學(xué)調(diào)查資料顯示HR是心血管疾病的危險因素,作為全球首個選擇性If通道抑制劑,伊伐布雷定首次從隨機(jī)雙盲對照臨床研究的角度確證了這一假設(shè)。同時也證實,對于冠心病和心衰患者,在目前最適治療的基礎(chǔ)上,降低HR至55~60 bpm可進(jìn)一步顯著提高患者預(yù)后并改善癥狀。需要強(qiáng)調(diào)的是,該療效是在患者已經(jīng)接受了良好基線治療基礎(chǔ)上獲得的,如在SHIFT研究和BEAUTIFUL研究中,β受體阻滯劑的使用率和使用劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于真實世界。相信隨著SIGNIfY等研究的進(jìn)行,我們對該類藥物的了解也會更加深入,伊伐布雷定也將造福于更多的中國冠心病和心衰患者。
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