二、機體方面的因素

     1.年齡 不同年齡的病人對藥物的作用的反應(yīng)可能有較大的差異。因為在機體生長發(fā)育以及衰老等過程的不同階段，各項生理功能和對藥物的處置能力都可能有所不同，從而影響藥物的作用。老年人及兒童期尤其值得注意。

    （1）老年人：老年人的主要器官功能有所減退。例如，肝代謝某些藥物的能力可能降低，腎小球濾過率和腎小管分泌功能均有所下降，故應(yīng)用相同劑量的藥物時老人的血藥濃度要比青年人高，半衰期則延長，有的藥物可相差數(shù)倍。例如，肌注青霉素G20萬u，1.5h后老人（70～81歲）的血藥濃度為青年人（15～30歲）的3倍；3h后老人為青年的13倍。另一方面，各器官生理功能的老年性變化常使靶組織（器官或細胞）對藥物作用的敏感性發(fā)生改變，整體的代償調(diào)節(jié)功能也降低，因而常表現(xiàn)為對藥物的耐受能力減小。例如，老人對多種中樞神經(jīng)抑制藥的反應(yīng)增強，有時老人對某些藥物還會表現(xiàn)特異的反應(yīng)，例如，用阿托品易出現(xiàn)興奮，甚至產(chǎn)生精神失常；用苯**也能出現(xiàn)興奮、煩躁，應(yīng)用**可能出現(xiàn)敵對情緒等?？傊?，給老年人用藥一般規(guī)定只用成人劑量的3/4，如用成人劑量則可能常常發(fā)生藥物過量。但也有相反情況，老年人對某些藥物的反應(yīng)較成人為弱。例如，老年人β腎上腺素受體的密度和對配體的親和力有所降低，故對β受體激動藥的作用反應(yīng)較青年、成年人為弱。因此，應(yīng)該根據(jù)不同藥物及病人的情況具體分析，慎重選擇藥物和決定其劑量。

    （2）兒童：兒童，特別是幼兒，身高體重均較成人為小，不能按成人劑量用藥，這是不言而喻的。但兒童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都與成人有所不同，而且正處于生長發(fā)育階段，多種功能參數(shù)存在著年齡依賴性的發(fā)展變化，因此，兒童用藥不能將成人劑量簡單地按體重比例遞減。例如，小兒胃腸道吸收功能的特點，使多種藥物口服吸收明顯比成人為少；小兒肌群小，皮下脂肪少，肌內(nèi)注射時易引起周圍血管收縮而影響吸收；相反，小兒，特別是新生兒，皮膚角化層薄，藥物易穿透吸收，局部用藥也易致中毒，如用“樟腦丸”（萘）保藏的衣服也可致新生兒溶血性貧血，阿托品滴眼也可引起全身反應(yīng)。又如，小兒血漿蛋白結(jié)合藥物的能力較低，血中游離藥物較成人為多，故在血藥濃度相同時藥物對小兒的作用較成人為強。加上年齡越小時血腦屏障功能越不完善，藥物越容易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，例如**、可待因等，兒童特別敏感而易引起中毒。兒童肝腎功能尚未完全發(fā)育成熟，某些藥物代謝酶活性不足，腎血流量，腎小球濾過率和腎小管分泌功能較小，因而代謝和清除藥物較慢，更易引起藥物作用過強或中毒反應(yīng)。例如，新生兒用氯霉素后因不能形成葡萄糖醛酸酯排泄而可致“灰嬰綜合征”，氨基糖苷類抗生素也易發(fā)生中毒。小兒體液占體重的比例較成人為大，對影響水鹽代謝和酸堿平衡的藥物比成人更為敏感。另一方面，兒童對有一些藥物，如強心苷，卻又較成人更能耐受。更有一些藥物兒童反應(yīng)可能與成人完全不同，例如，加巴噴丁（gabapentin或叫Neurontin）是一種抗癲癇的有效新藥，對成人是效果肯定的，但對兒童卻有毒，12歲以下兒童應(yīng)予禁用?？傊瑑和瘜λ幬锏姆磻?yīng)和成人既有量上的不同，也可能發(fā)生質(zhì)上的區(qū)別，在新藥選用時更應(yīng)特別慎重。因此，兒童用藥是一個復雜的問題，特別是藥物劑量歷來是兒科醫(yī)生關(guān)注的重點。目前臨床采用的幾種計算兒童用藥劑量的辦法各有優(yōu)缺點，應(yīng)根據(jù)兒童年齡和發(fā)育情況及所用藥物的特點，采用合適的計算方法，并考慮可能影響藥物作用的因素，初步擬定用藥量予以試用，隨時觀察藥物反應(yīng)來調(diào)整劑量。但必須強調(diào)，藥物有效劑量常受各種因素影響，按照任何一種方法或公式計算所得的用藥量只能作為參考，醫(yī)生必須根據(jù)患兒情況和臨床經(jīng)驗來斟酌調(diào)整。

    2.性別 女性一般體重較男性為輕，肌肉較男性為少，用藥量相同時作用可能有強弱之別。女性體內(nèi)脂肪所占比例較男性為大，脂溶性藥物的分布也會有所不同。影響性器官的藥物如腦垂體后葉制劑催產(chǎn)素等在女性可收縮子宮；峻瀉藥和其它對腸道有**性的藥物可能引起骨盆充血和增強子官收縮，可導致月經(jīng)增多，孕婦可能導致流產(chǎn)；性激素類藥物對兩性的作用也當然有區(qū)別。除此之外，兩性對多數(shù)藥物作用的藥效學方面敏感性并無重要的差別。但是，女性有妊娠、分娩、哺乳等特殊問題，有一些特殊的用藥注意事項，參見相關(guān)文獻。另外有一個問題值得強調(diào)。許多育齡女性經(jīng)常應(yīng)用口服避孕藥。因此，必須考慮這些口服避孕藥與擬用藥物是否發(fā)生相互作用。已證明，某些口服避孕藥有藥酶抑制作用或誘導作用，可以影響諸如安定、強的松龍、茶堿、丙瞇嗪等的代謝清除過程。同時，有藥酶抑制作用或藥酶誘導作用的藥物也能影響避孕藥的代謝消除過程，從而影響口服避孕藥的效果或引起不良反應(yīng)。這是給女性病人用藥時應(yīng)該考慮的又一個重要問題。

    3.營養(yǎng)狀態(tài) 營養(yǎng)不良者體重輕，脂肪組織少，血漿蛋白含量低，會影響藥物的分布和與血漿蛋白的結(jié)合量，可使藥物血濃度及血中游離藥物濃度較高。嚴重營養(yǎng)不良者藥酶含量較少！肝代謝藥物的功能欠佳，藥物滅活慢，因而藥物可能顯示更強的作用。另一方面，嚴重營養(yǎng)不良者全身狀況不佳，應(yīng)激功能、免疫功能、代償調(diào)節(jié)功能均可降低，又可能影響藥物療效的發(fā)揮，而不良反應(yīng)則較多。因此，對營養(yǎng)不良的病人用藥時，除應(yīng)考慮劑量適當外，還應(yīng)注意補充營養(yǎng)，改善全身狀況，以求提高療效。

    4.精神因素 精神因素對藥物作用確實可有明顯影響，例如，安慰劑（placebo）有時也能產(chǎn)生療效，其機制未闡明。病人對醫(yī)護人員的信任和本人的樂觀情緒可對療效產(chǎn)生良好的正面影響。假如醫(yī)患關(guān)系和本人情緒的情況與此相反，則可能降低療效，甚至帶來不良后果，成為醫(yī)源性疾病的原因之一。醫(yī)護人員應(yīng)該重視這一因素的影響，恰當?shù)匕l(fā)揮其積極作用。但另一方面，在評價藥物的療效時，又應(yīng)盡量排除精神因素的干擾。例如，必須設(shè)置對照組和采用單盲法或雙盲法等，以便得出確切的結(jié)論。

    5.疾病因素 在不同疾病情況下藥物作用可以有量上，甚至質(zhì)上的不同。

    （1）疾病對藥物體內(nèi)過程的影響：震顫麻痹、胃潰瘍病、偏頭痛、抑郁癥、創(chuàng)傷或手術(shù)后胃排空時間往往延長，因而延緩口服藥的吸收，而甲狀腺功能亢進，焦慮不安及皰疹性皮炎時則胃排空時間縮短，但同時伴有腸蠕動加速，這就可從兩個方面影響藥物的吸收。能影響腸粘膜的功能的某些疾病也能影響藥物的吸收。心功能不全或休克等疾病時血循環(huán)不暢，口服與肌內(nèi)或皮下注射的藥物的吸收會減慢！從而減低藥物療效；在經(jīng)過治療后一旦糾正了血循環(huán)障礙，則儲積在給藥部位的藥物又會大量吸收，有時可能發(fā)生中毒癥狀。

    各種原因引起的低白蛋白血癥時血中游離藥物增多，能影響藥物作用的強度，也影響藥物的分布和消除；慢性腎功能衰竭時能產(chǎn)生“結(jié)合抑制因子”，也能減少藥物與血漿蛋白的結(jié)合，產(chǎn)生類似影響。在此類情況均應(yīng)適當減少藥物用量。血漿或體液pH的改變可能影響藥物的解離程度，從而影響藥物的分布。中樞神經(jīng)系統(tǒng)有炎癥時常能減弱血腦屏障功能，這對促進抗感染藥物進入中樞可能有利，但也可能增強某些藥物的中樞毒性。

    肝實質(zhì)細胞受損的疾病可致某些肝藥酶減少，主要由肝滅活的藥物作用會加強；肝病時常有血漿蛋白減少，更加重了這一影響。因此，在慢性肝病及肝硬化患者應(yīng)用主要由肝滅活的藥物時必須減量慎用，甚至禁用。肺部急性疾患所致之低氧血癥能減弱肝藥酶的氧化代謝功能。休克和心衰時肝血流量減少或減慢，也能減弱肝對藥物的滅活。對于這類病人應(yīng)用肝滅活的藥物時也須酌減用量。一些慢性病如哮喘等所致的慢性低氧血癥可以代償性地增強肝藥酶活性，所產(chǎn)生的影響與上述相反。肝藥酶活性對藥物作用的影響還有另一方面：有些藥物必須先經(jīng)肝藥酶催化的反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕褪讲拍馨l(fā)揮作用。例如，可的松和**均須先經(jīng)肝代謝將3位酮基轉(zhuǎn)化為羥基，即轉(zhuǎn)化為氫化可的松和氫化**，才能發(fā)揮作用，在肝藥酶功能不佳時，可的松和**的作用也會減弱。一般認為，在有上述疾病時應(yīng)選用3位為羥基的糖皮質(zhì)激素類制劑。

    能使腎血流減少或損傷腎小球功能的疾病可使藥物的濾過減少，也能影響腎小管的重吸收和主動排泌功能。腎功能不全時往往蓄積有內(nèi)源性的有機酸類物質(zhì)，也能干擾弱酸類藥物的腎小管排泌。此時主要經(jīng)腎消除的藥物，如氨基苷類，頭孢唑啉等的半衰期延長，在應(yīng)用時必須減量，腎疾病病情嚴重者應(yīng)禁用此類藥物。酸堿平衡失調(diào)時導致原尿pH改變，會影響某些藥物的腎小管重吸收，從而使這些藥物的排出增多或減少。嚴重的腎疾患如腎病綜合征時腎小球膜受損，結(jié)合型的藥物也能通過。低蛋白血癥時游離藥物比例增多，也能使藥物濾過排泄增多。這些影響在用藥時也須考慮。

    有些藥物經(jīng)膽道排泄。肝功能不良，心衰或休克時肝血流減少，肺疾患所致之肝缺氧等都會減少藥物的膽汁排泄。藥物的肝腎排泄有相互代償?shù)默F(xiàn)象。例如，腎功能不良病人應(yīng)用頭孢乙腈（cefacetrile）時膽汁排泄量較腎功能正常者多；**（furosemidc）本來主要由腎排泄，而腎功能不良時則膽汁排泄也增多。因此，當病人肝腎功能均不正常時尤應(yīng)適當減少有關(guān)藥物的劑量。

    （2）疾病對機體對藥物反應(yīng)性的影響：某些病可以影響某些受體的數(shù)目（密度）和親和力的改變，從而影響藥物的作用。例如，哮喘病人支氣管平滑肌上的β受體數(shù)目減少，而且與腺苷酸環(huán)化酶的偶聯(lián)有缺陷，而α受體的功能相對明顯，因而導致支氣管收縮。應(yīng)用β受體激動藥往往效果不佳，加用α受體拮抗藥則可有良效。糖皮質(zhì)激素則能恢復β受體-腺苷酸環(huán)化酶cAMP－cAMP依賴性蛋白激酶系統(tǒng)功能。近年發(fā)現(xiàn)，大劑量β受體激動藥不僅本身療效不佳，而且能拮抗內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的上述調(diào)節(jié)功能，對哮喘病人嚴重不利，因而主張將糖皮質(zhì)激素列為治療哮喘的一線藥物，而盡量不用大劑量β受體激動藥。此外，高血壓病和肝硬化病人β受體也有下調(diào)現(xiàn)象。敗血癥休克時糖皮質(zhì)激素受體也較正常為少，因此，必須應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素才易見效。

    疾病時機體整體調(diào)節(jié)功能狀態(tài)與正常人有一定差異，也能影響藥物的作用。例如，解熱藥能使發(fā)熱患者體溫下降，而對正常體溫影響甚小。強心苷對正常心臟和慢性心功能不全的心臟都有加強心收縮力的作用，但此藥對兩種情況的最終藥效卻不一樣：對正常人心臟，心輸出量并不增加，而心肌耗氧量因心縮加強而增多；而對功能不全的心臟則在增加心收縮力的同時能增加回心血量，因而顯著增加心輸出量。因功能不全面擴大的心臟心室的肌張力增高，耗氧量較正常時大大提高，強心苷改善心功能后心臟回縮，室壁肌張力減少，可使心肌耗氧量顯著降低，其幅度往往超過因心縮加強而增加的耗氧量?？偟慕Y(jié)果是增強心縮力而不增加甚至能減低心肌耗氧量。

    疾病所致機體的某些病變有時可以成為增強藥物不良反應(yīng)的因素。例如，結(jié)核病患者使用糖皮質(zhì)激素時，有結(jié)核感染擴散的危險；有潰瘍病時應(yīng)用**性藥物（口服），或應(yīng)用拮抗兒茶酚胺類藥或擴張血管藥，則能加重潰瘍病變。

    6.遺傳因素、種族差異與種屬差異    藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用時，與藥效和藥物代謝動力學有關(guān)的許多大分子物質(zhì)，包括藥物作用的受體，藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中涉及的多種蛋白質(zhì)，以及藥物代謝酶等，都與遺傳密切相關(guān)。眾所周知，藥物作用有個體差異。更應(yīng)注意藥物作用的種族差異和種屬差異：動物實驗的結(jié)果不能簡單地推論到人體；西方人身上總結(jié)的資料特別是藥物劑量等，也不能簡單地搬用。

    三、環(huán)境條件方面的原因