前列腺癌是發(fā)生于男性前列腺組織中的惡性腫瘤，也是男性最常見的惡性腫瘤，其死亡率高居男性腫瘤第二位。人體分泌的雄激素可以結(jié)合癌細(xì)胞中的受體刺激促進(jìn)癌細(xì)胞的分裂和增殖，從而促進(jìn)腫瘤生長。 采用手術(shù)去勢（Surgical castration）或給予藥物阻止雄激素生成，可以控制已擴散至前列腺外的癌癥。然而在接受數(shù)年的治療后，這些癌癥往往會脫離對雄激素的需求，產(chǎn)生抵抗性。腫瘤細(xì)胞可能通過重編程這些雄激素受體，從而使它們能夠在缺乏激素刺激的情況下激活細(xì)胞生長基因，稱為對去勢治療無效的前列腺癌（CRPC）。

    來自Dana-Farber癌癥研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個分子開關(guān)，證實其可在無雄激素刺激的情況下促使晚期前列腺癌擴散。研究人員表示這一發(fā)現(xiàn)有可能促成對不再受控于激素阻斷藥物的前列腺癌的新治療。研究論文發(fā)表于12月14日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

    來自Dana-Farber癌癥研究所的Myles Brown教授和劉小樂 (Xiaole Shirley Liu)教授為這篇論文的共同通訊作者。劉小樂教授畢業(yè)于北京大學(xué)，其研究領(lǐng)域為基因調(diào)控機制的生物信息和計算生物學(xué)研究，是該領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物。 作為國際 ChIP-on-Chip 數(shù)據(jù)分析方面的開拓者，對前列腺癌、乳腺癌等研究也做出了突出貢獻(xiàn)。目前其擔(dān)任哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計與計算生物學(xué)系的終身正教授、Dana- Farber 腫瘤研究所功能性癌癥表觀遺傳組學(xué)中心主任，和同濟(jì)大學(xué)生物信息學(xué)系教授并長江學(xué)者講座教授。

    在這篇論文中，研究人員報告稱發(fā)現(xiàn)了在雄激素抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)中表達(dá)增高的一種蛋白——EZH2的分子開關(guān)。EZH2是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物的組成部分，該復(fù)合物通常起關(guān)閉基因表達(dá)的作用。然而在雄激素抵抗性前列腺癌細(xì)胞中，“它沒有以人們曾經(jīng)認(rèn)為的那種方式起作 用，” Myles Brown博士說。與之相反，EZH2切換到了一種不同的模式，激活了細(xì)胞生長基因（甚至在缺乏雄激素時），從而刺激了癌癥的危險生長及擴散。由此，研究人員提出用藥物來抑制EZH2這一意想不到的功能，有可能是治療CRPC腫瘤的一種有效新策略。

    眾所周知，EZH2是一種“表觀遺傳調(diào)控因子”，這意味著它可以不改變DNA的結(jié)構(gòu)來調(diào)控基因的活性。Brown說以往的研究發(fā)現(xiàn)，在晚期雄激素抵抗性前列腺癌中EZH2水平顯著增高，但研究人員認(rèn)為這一蛋白主要是通過關(guān)閉基因活性來發(fā)揮了作用——這是它的正常功能。

    研究人員在其他癌癥中對阻斷EZH2活性的幾種藥物進(jìn)行了測試，他們的目的是用這些藥物來阻斷EZH2蛋白的基因抑制作用。結(jié)果，研究人員發(fā)現(xiàn)它們存在有害副作用風(fēng)險。Brown說：“我們發(fā)現(xiàn)這并不是EZH2在CRPC中的重要功能。在這些癌癥中，EZH2對雄激素受體起作用，開啟了與細(xì)胞生長有關(guān)的基因。”因此，他認(rèn)為采用避免靶向其基因抑制功能的EZH2抑制劑，或許是治療雄激素抵抗性前列腺癌的一種安全有效的策略。

    此外，Brown說EZH2蛋白本身是通過一種稱為PI3K的分子信號通路激活。當(dāng)前有幾種PI3K抑制劑正在開展臨床實驗。組合幾種藥物同時抑制這一信號通路和EZH2蛋白，或許是對抗這種抵抗性前列腺癌的另一條途徑。