您所在的位置:首頁(yè) > 腫瘤科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 晚期前列腺癌治療的新靶點(diǎn)
前列腺癌是一種雄激素依賴(lài)性惡性腫瘤,雄激素去除是晚期前列腺癌的一線治療方法,雖然初期療效肯定,但經(jīng)過(guò)18~20個(gè)月,疾病即進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC),剩余的中位生存期只有1~2年。
有證據(jù)表明,在血清睪酮達(dá)到去勢(shì)水平的情況下,前列腺癌組織中的雄激素濃度仍有低水平的維持,足夠激活雄激素受體(androgen receptor,AR)介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和相關(guān)基因的表達(dá)。以往,前列腺癌組織中殘余的雄激素被認(rèn)為是來(lái)自腎上腺雄激素的吸收和轉(zhuǎn)化,然而,近幾年最新的研究提示,CRPC的轉(zhuǎn)移癌灶能利用膽固醇或類(lèi)固醇前體進(jìn)行自身的雄激素生物合成。醋酸阿比特龍便是基于此機(jī)制研發(fā)的新藥,Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明其對(duì)晚期前列腺癌具有良好的療效,應(yīng)用前景廣闊。本文淺談晚期前列腺癌治療的新靶點(diǎn)。
一、前列腺癌的自然病程
前列腺癌的發(fā)病過(guò)程可根具有否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶以及睪酮濃度處于去勢(shì)或非去勢(shì)水平而分為連續(xù)的幾個(gè)階段。針對(duì)每個(gè)階段需要制訂不同的醫(yī)療對(duì)策。對(duì)局限、早期前列腺癌的治療主要是根治性前列腺切除術(shù)或放療。雄激素敏感的晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是應(yīng)用促黃體生成素釋放激素(luteinizing hormone-releasing hormone,LHRH)類(lèi)似物或手術(shù)切除睪丸,單獨(dú)或與抗雄藥物聯(lián)合,使睪酮濃度降低,該治療初始能使血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)下降,使腫瘤消退,但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的靜止期,血清PSA復(fù)又上升,提示AR重新被激活,表現(xiàn)為影像學(xué)上腫瘤的進(jìn)展和相關(guān)癥狀的發(fā)展,此時(shí)前列腺癌過(guò)渡到終末階段,稱(chēng)為CRPC。因?yàn)樵撾A段多數(shù)腫瘤仍依賴(lài)AR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑生長(zhǎng),故稱(chēng)之為雄激素非依賴(lài)性或激素難治性前列腺癌是不恰當(dāng)?shù)摹;诙辔髯仙即嫉幕熆裳娱L(zhǎng)CRPC患者的生命,但隨著疾病的進(jìn)展,患者終將面臨死亡。
二、雄激素的合成與來(lái)源
1.雄激素的合成:垂體釋放的促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)與睪丸中的LH受體結(jié)合后,使睪丸利用膽固醇合成睪酮。腎上腺也能合成雄激素,主要是脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)和雄烯二酮(androstenedione,AED)。
雄激素的生物合成是從膽固醇穿過(guò)線粒體膜開(kāi)始的,一旦膽固醇進(jìn)入線粒體,即被碳鏈裂解酶CYP11A1轉(zhuǎn)化成孕烯醇酮,Δ5-類(lèi)固醇孕烯醇酮在17-羥化酶和17,20-裂解酶(均由CYP17A1編碼)以及3β-羥化類(lèi)固醇脫氫酶的作用下生成AED。在外周器官,AED被轉(zhuǎn)化為睪酮,5α-還原酶將睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮(dihydrotestosterone,DHT),在前列腺,DHT與AR結(jié)合后能夠激活與細(xì)胞生長(zhǎng)和存活相關(guān)的基因。
2.前列腺癌組織是雄激素生物合成的第三個(gè)來(lái)源:睪丸并不是雄激素的惟一來(lái)源,去勢(shì)能將血清中睪酮從大于10nmol/L的正常水平降低至約0.5nmol/L,卻并不影響腎上腺雄激素的濃度。
第三個(gè)雄激素的來(lái)源可能是腫瘤本身。正在接受雄激素去除治療的CRPC患者的癌組織樣本較未治療的原發(fā)性前列腺癌組織樣本含有更高濃度的睪酮。CRPC與局部前列腺癌相比,很多參與類(lèi)固醇生成的酶被上調(diào)。這將在后面詳細(xì)闡述。
三、在去勢(shì)情況下前列腺癌組織內(nèi)的雄激素生成依然存在
Montgomery等發(fā)現(xiàn),手術(shù)去勢(shì)后患者轉(zhuǎn)移癌組織的睪酮水平比未治療的性腺功能正?;颊叩脑l(fā)前列腺癌組織明顯增高;而且,與原發(fā)前列腺癌組織相比,CRPC轉(zhuǎn)移癌編碼類(lèi)固醇生成的酶的基因表達(dá)發(fā)生改變。
四、去勢(shì)后前列腺癌組織殘余雄激素的來(lái)源
腎上腺雄激素在前列腺內(nèi)的攝取和轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是去勢(shì)后前列腺癌組織殘余雄激素最重要的來(lái)源。目前的問(wèn)題是前列腺癌組織內(nèi)的雄激素是否也來(lái)自孕酮、膽固醇或其他類(lèi)固醇前體的重新合成。
1.前列腺對(duì)腎上腺雄激素的利用:在早期一項(xiàng)研究中,Bruchovsky等將放射性標(biāo)記的DHEA和AED對(duì)去勢(shì)雄性大鼠給藥,評(píng)價(jià)在給藥60min后前列腺的代謝產(chǎn)物。在DHEA給藥后,大約1%和8%的放射性分別在睪酮和DHT中發(fā)現(xiàn),在AED給藥后有2%和12%的放射性分別在睪酮和DHT中發(fā)現(xiàn)。Schiller等制作DunningR3327前列腺癌模型,對(duì)去勢(shì)雄性大鼠給腎上腺雄激素后能增加腫瘤組織DHT水平,刺激腫瘤的生長(zhǎng)。Klein等評(píng)估了前列腺癌原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的腎上腺雄激素和類(lèi)固醇的代謝活性,證實(shí)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移癌灶均具有將腎上腺雄激素代謝為DHT的能力。
2.前列腺癌雄激素的重新合成:Montgomery等最近報(bào)道,CRPC患者類(lèi)固醇生成早期的關(guān)鍵酶CYP17A表達(dá)上調(diào),提示CRPC具有利用孕酮作為雄激素合成前體的能力。
前列腺癌雄激素的重新合成可能存在兩條途徑。在經(jīng)典途徑中,C21-類(lèi)固醇如孕烯醇酮和孕酮先被CYP17A酶相繼羥化和水解轉(zhuǎn)化成C19-類(lèi)固醇DHEA和AED,然后被HSD17B和SRD5A的活性轉(zhuǎn)化成睪酮和DHT。在CYP17A和SRD5A均表達(dá)的生成類(lèi)固醇的組織中,存在另一條生成DHT的途徑是可能的,被稱(chēng)為秘密途徑,在秘密途徑中從類(lèi)固醇到DHT的合成過(guò)程繞開(kāi)了中間媒介AED和睪酮,C21-類(lèi)固醇先被SRD5A催化,然后被CYP17A和HSD17B催化。合成的人CYP17A顯示了比裂解經(jīng)典的底物17α-羥孕烯醇酮或17α-羥孕酮更強(qiáng)有力的裂解5α-還原孕酮的活性,如此,前列腺癌組織中增高的SRD5A1活性聯(lián)合CYP17A的表達(dá)可能事實(shí)上通過(guò)秘密途徑促成了雄激素的重新合成。
五、隨時(shí)間的進(jìn)展,CRPC細(xì)胞能產(chǎn)生在低雄激素水平下生長(zhǎng)的能力
前列腺癌細(xì)胞在雄激素去除的環(huán)境中發(fā)展了多種途徑以存活和發(fā)展,其中至關(guān)重要的一條途徑是形成利用極低水平的雄激素生長(zhǎng)的能力,該能力的形成有以下三種可能機(jī)制:
(1)AR表達(dá)上調(diào),使得配體結(jié)合增多,這很可能是基因突變或在雄激素去除的選擇壓力下擴(kuò)增的結(jié)果。
(2)AR對(duì)雄激素的敏感性增高。Gregory等證明復(fù)發(fā)的前列腺癌對(duì)DHT生長(zhǎng)促進(jìn)作用的敏感性增高,其AR穩(wěn)定性增加、在細(xì)胞核的定域化增強(qiáng),刺激“雄激素非依賴(lài)”細(xì)胞生長(zhǎng)所需的DHT濃度比“雄激素依賴(lài)”細(xì)胞低4個(gè)數(shù)量級(jí)。
(3)前列腺癌細(xì)胞自身合成雄激素。
六、CYP17抑制劑醋酸阿比特龍臨床試驗(yàn)進(jìn)展
CYP17A是雄激素合成途徑中的一個(gè)關(guān)鍵酶,能夠把孕烯醇酮和孕酮轉(zhuǎn)化為弱雄激素DHEA和AED,在秘密途徑中也發(fā)揮重要的催化作用。阿比特龍是一種孕烯醇酮衍生物,是CYP17A的一種選擇性、高親和性、不可逆抑制劑。醋酸阿比特龍能夠提高口服生物利用度。
在用醋酸阿比特龍治療21例CRPC患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,血清睪酮、DHEA、AED分別從治療前的0.25nmol/L、10.0nmol/L、1.2nmol/L降至小于0.03nmol/L、3.0nmol/L、0.07nmol/L,并且持續(xù)4個(gè)月以上,無(wú)快速耐受性產(chǎn)生。PSA下降≥30%、50%、90%的患者分別為14例(66%)、12例(57%)、6例(29%),且持續(xù)時(shí)間為69~578d。Ⅰ期臨床試驗(yàn)證實(shí)醋酸阿比特龍的CYP17阻斷作用是安全的,能顯著抑制CRPC腫瘤的活性,并證實(shí)CRPC仍普遍依賴(lài)配體激活的AR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑生長(zhǎng)。
應(yīng)用醋酸阿比特龍治療多西紫杉醇治療后的CRPC患者的多中心、二階段Ⅱ期臨床研究中,47例入組,PSA下降≥30%、50%、90%的患者分別為32例(68%)、24例(51%)、7例(15%),可進(jìn)行獨(dú)立的放射學(xué)評(píng)估的患者中有27%(8/30)對(duì)治療有反應(yīng),到PSA進(jìn)展的中位時(shí)間是169d。對(duì)34例患者進(jìn)行了循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulatingtumorcell,CTC)計(jì)數(shù),34例患者有27例(79%)CTC基數(shù)≥5,27例患者中有11例(41%)CTC從≥5降至<5,有18例(67%)在用醋酸阿比特龍治療后CTC下降≥30%。醋酸阿比特龍對(duì)多西紫杉醇治療后的CRPC患者顯示了顯著的抗腫瘤活性。醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療多西紫杉醇治療后CRPC患者的多中心Ⅱ期研究也顯示了顯著的療效,并且鹽皮質(zhì)激素相關(guān)毒性如高血壓和低血鉀的發(fā)生率在加用小劑量潑尼松后顯著降低。
七、總結(jié)與展望
對(duì)雄激素生物合成途徑,特別是前列腺癌細(xì)胞雄激素重新合成機(jī)制的認(rèn)識(shí),使我們對(duì)晚期前列腺癌的治療有了新的靶點(diǎn)。醋酸阿比特龍作為CYP17A的一種選擇性、高親和性、不可逆抑制劑,其Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)對(duì)CRPC具有顯著的抗腫瘤活性,這表明研制以類(lèi)固醇生成中的關(guān)鍵酶為靶點(diǎn)的新藥對(duì)改善CRPC患者的預(yù)后有重要意義。隨著我們對(duì)AR生物學(xué)及雄激素生物合成機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入,將會(huì)設(shè)計(jì)出更多的藥物以延緩或阻止CRPC的進(jìn)展。(晚期前列腺癌治療的新靶點(diǎn))
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