作者：北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院   李思明    郭軍

    黑色素瘤是近年來發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤之一，年增長率約為3%-5%.據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年全球黑色素瘤預(yù)計(jì)新發(fā)病例數(shù)為199,627例，死亡例數(shù)為46,372例。黑色素瘤發(fā)病數(shù)約占全球癌癥新發(fā)病例數(shù)的1.6%,死亡數(shù)約占全球的0.6%.

    世界范圍內(nèi)的流行病學(xué)現(xiàn)狀

    在發(fā)達(dá)國家，黑色素瘤是一種常見的惡性腫瘤，其年齡標(biāo)化的年發(fā)病率預(yù)計(jì)在9/10萬，而這一數(shù)字在欠發(fā)達(dá)地區(qū)僅為0.6/10萬；相應(yīng)的死亡率則分別為1.4/10萬和0.3/10萬。兩者的死亡-發(fā)病比例分別為0.16和0.50,提示欠發(fā)達(dá)地區(qū)患者確診黑色素瘤后的生存明顯不如發(fā)達(dá)地區(qū)黑色素瘤患者。

    從地域分布上看，全世界黑色素瘤發(fā)病率最高的地區(qū)是澳大利亞和新西蘭。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，2008年該地區(qū)的黑色素瘤預(yù)計(jì)年齡標(biāo)化發(fā)病率為36.6/10萬。其中，澳大利亞的Queensland地區(qū)是全球黑色素瘤的最高發(fā)地區(qū)，男女發(fā)病率分別為55.8/10萬和41.1/10萬。

    黑色素瘤年發(fā)病率緊隨澳大利亞和新西蘭之后的依次為（年齡標(biāo)化率）：北美洲（13.9/10萬）、北歐（12.7/10萬）、西歐（11.2/10萬）、南歐（6.5/10萬）、非洲南部（5.6/10萬）、中歐和東歐（4.3/10萬）等。

    黑色素瘤發(fā)病率高的地區(qū)其死亡率也相對更高。且隨著發(fā)病率的升高，死亡-發(fā)病比例在下降。因此，在發(fā)病率高的地區(qū)，其預(yù)計(jì)生存也會更好。

    中國黑色素瘤流行現(xiàn)狀

    來自中國腫瘤防止辦公室的數(shù)據(jù)顯示，2007年國內(nèi)黑色素瘤總發(fā)病率為0.47/10萬，死亡率為0.26/10萬；其中，城市人口發(fā)病率高于農(nóng)村人口。按年齡分段可見，20歲至85歲以下的患者，其發(fā)病率隨著年齡的增長基本呈上升趨勢（男性：0.04/10萬——4.13/10萬；女性：0.04/10萬——2.88/10萬），見圖1. 

    雖然我國的黑色素瘤總體發(fā)病率不高，但是中國龐大的人口基數(shù)，使得我國黑色素瘤發(fā)病人數(shù)的絕對值一直居高不下，伴隨著診斷技術(shù)和方法的不斷提高，我國黑色素瘤的發(fā)病也呈逐年升高的趨勢，這一特點(diǎn)在國內(nèi)大型城市中體現(xiàn)得尤為顯著。上海市統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，1995年上海市黑色素瘤男性發(fā)病率為0.2/10萬，女性為0.3/10萬；而2005年則分別達(dá)到0.5/10萬和0.4/10萬。北京市數(shù)據(jù)顯示，1998年北京市黑色素瘤男性和女性發(fā)病率分別為0.3/10萬和0.2/10萬，而2004年則上升至0.8/10萬和0.5/10萬。

    危險因素

    （一）紫外線照射

    黑色素瘤最主要的危險因素就是紫外線照射。紫外線中的UVA和UVB兩個波段均有可能對人體造成傷害，誘導(dǎo)黑色素瘤的發(fā)生，但具體的機(jī)制并不明確。

    日光照射

    Elwood JM等針對皮膚黑色素瘤危險因素的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)間歇性日光照射和曬傷史與黑色素瘤的發(fā)病呈正相關(guān)（OR=1.71），而高度持續(xù)性日光照射與黑色素瘤發(fā)病呈負(fù)相關(guān)（OR=0.86）；提示急性日光照射所致皮膚曬傷對于黑色素瘤發(fā)病的作用比慢性累積性日光照射更為重要。多項(xiàng)報道指出兒童和青少年時期接受慢性累積性日光照射對于黑色素瘤發(fā)病的影響較成人為重。

    人工紫外線照射

    室內(nèi)UV照射在發(fā)達(dá)國家越來越流行，尤其是在北歐和美國。30歲以前接受室內(nèi)照射的人群發(fā)生黑色素瘤的風(fēng)險比未接受室內(nèi)照射的人群高出75%.

    （二） 表觀因素

    Meta分析結(jié)果顯示，淺膚色的人（尤其是那些具有紅色或金黃色等淺色頭發(fā)、藍(lán)色或綠色等淺色眼睛、以及經(jīng)常容易曬傷的人）、具有多發(fā)黑素細(xì)胞痣的人、具有黑素細(xì)胞發(fā)育異常痣和不典型痣綜合征的人、有家庭成員患過黑色素瘤的人都是黑色素瘤的高危人群。

    （三） 家族遺傳性黑色素瘤

    大約有10%的黑色素瘤患者有家族性黑色素瘤病史；一級親屬患有黑色素瘤者，其本人的黑色素瘤發(fā)病率較常人高出1倍。這種黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險的增高可能與家族親屬間具有相同的淺膚色、日照習(xí)慣等有關(guān)，但另一個重要因素就是遺傳性的基因改變。CDKN2A和CDK4基因是目前已經(jīng)明確的兩個黑色素瘤易感基因，其突變可能導(dǎo)致黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險的增加。

    （四）其它因素

    年齡和性別

    在歐美人群中，男性和女性的發(fā)病率在中年左右?guī)缀醭势叫猩呲厔?，但是隨著年齡的增加，男女性發(fā)病率的差異逐漸增大，到老年時，男性的發(fā)病率已經(jīng)顯著高于女性。造成這種差異的原因尚不明確，可能也與紫外線暴露有關(guān)。但在包括我國在內(nèi)的亞洲國家，這種差異似乎并不明顯。

    社會經(jīng)濟(jì)狀態(tài)

    那些具有更高社會經(jīng)濟(jì)地位如職業(yè)、受教育程度、收入以及居住環(huán)境等背景更好的人，其黑色素瘤發(fā)病率往往更高。但是在發(fā)達(dá)國家這種差異似乎更小。

    種族

    相比于南美洲、非洲、中東、亞洲人種，歐洲人種黑色素瘤的發(fā)病率要高得多。研究表明，即使這些帶有種族差異背景的人群生活在同一個城市，這種發(fā)病率差異仍然存在。這表明，上述發(fā)病率差異是遺傳特點(diǎn)所決定而不是環(huán)境差異。

    分子流行病學(xué)

    與白種人不同的是，黃色和黑色人種黑色素瘤患者的原發(fā)病灶多位于足跟、掌趾、甲下等極少暴露于紫外線照射的地方，這也提示后者的黑色素瘤發(fā)病可能與紫外線照射的關(guān)系不大?；蛲蛔兛赡茉谄渲衅鸬街匾饔谩?br />
    目前發(fā)現(xiàn)可能在黑色素瘤中起作用的一個特定的基因改變是BRAF基因的突變。V600E位點(diǎn)的突變在黑色素瘤BRAF基因突變中所占的比例大于90%.BRAF基因大多突變是體細(xì)胞的突變，推測是因?yàn)榄h(huán)境因素誘發(fā)導(dǎo)致的。在非慢性陽光損傷型（non-CSD）皮膚黑色素瘤中常見BRAF基因突變（大約70%），而在慢性陽光損傷（Chronic sun-induced damage,CSD）型皮膚黑色素瘤中BRAF基因突變頻率較低（僅約15%）。其它的基因突變包括NRAS、c-KIT、AKT及最近的GANQ等都已經(jīng)在黑色素瘤患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)。

    黑色素瘤分期及進(jìn)展

    目前皮膚惡性黑色素瘤的分期采用2010年第7版AJCC分期。該分期基本保留了第6版分期當(dāng)中的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，唯一的變化是：在T1期中，用“有絲分裂率≥1/mm2”取代了原來的“Clark分級”,作為診斷T1b期的標(biāo)準(zhǔn)。原因在于：用更新后的2008AJCC黑色素瘤數(shù)據(jù)庫建立的多變量Cox回歸模型明確地反映了在腫瘤厚度0.5——1 mm患者中，有絲分裂率是主要的預(yù)后因素，而相比之下，侵襲水平并無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。