JCO在10月online的一篇Ⅱ期研究顯示，盡管維羅非尼在治療攜帶BRAF突變的黑色素瘤患者中取得了很好的效果，但是在同樣攜帶BRAF突變的CRC患者中，則未能表現(xiàn)出治療活性。NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY對(duì)該研究進(jìn)行了報(bào)道評(píng)論，醫(yī)脈通編譯。

    攜帶BRAF突變的結(jié)直腸癌（CRC）患者預(yù)后非常差。盡管BRAF抑制劑維羅非尼在黑色素瘤中顯示出了里程碑式的活性，但是在CRC患者中并未很好的體現(xiàn)出來(lái)。

    在一項(xiàng)研究1中的拓展隊(duì)列里，21位攜帶BRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性CRC患者接受了維羅非尼治療，應(yīng)用劑量依據(jù)維羅非尼治療黑色素瘤的Ⅱ期試驗(yàn)中的劑量。結(jié)果顯示，維羅非尼單藥并沒(méi)有在這類患者中表現(xiàn)出顯著的臨床活性：中位無(wú)進(jìn)展生存為2.1個(gè)月，中位總生存為7.7個(gè)月。

    患者的緩解率、PFS、OS數(shù)據(jù)

    由于前臨床研究顯示，PI3K信號(hào)的激活有可能通過(guò)EGFR反饋激活對(duì)BRAF抑制劑耐藥，因此拓展隊(duì)列中的患者都進(jìn)行了總EGFR表達(dá)評(píng)估。在拓展隊(duì)列中，未觀察到總EGFR表達(dá)與臨床活性相關(guān)。但是同時(shí)檢測(cè)到KRAS和NRAS存在低頻率突變，提示了獲得性維羅非尼耐藥的一種可能的機(jī)制。

    在Nature上發(fā)表的前臨床數(shù)據(jù)顯示結(jié)腸癌中，BRAFV600E抑制劑能引發(fā)迅速的EGFR反饋激活，而這使腫瘤細(xì)胞可以繼續(xù)增殖2.在黑色素瘤細(xì)胞中之表達(dá)較低水平的EGFR,且并不受該反饋激活的影響。因此，維羅非尼不能充分抑制MAPK通路有可能是其在治療CRC時(shí)缺乏臨床活性的原因，這也為聯(lián)用BRAF治療和EGFR治療提供了理論基礎(chǔ)。

    該研究的第一作者，Scott Kopetz最后評(píng)論道：“這項(xiàng)Ⅱ期治療CRC的臨床試驗(yàn)結(jié)果，將在指導(dǎo)依據(jù)腫瘤基因設(shè)計(jì)的籃子試驗(yàn)方面，產(chǎn)生重大的影響。”

    參考文獻(xiàn)：

    1. Kopetz, S. et al. Phase II pilot study of vemurafenib in patients with metastatic BRAF-mutated colorectal cancer. J. Clin. Oncol. doi:10.1200/JCO.2015.63.24972. Prahallad, A. et al. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF（V600E） inhibition through feedback activation of EGFR. Nature 483, 100–103 （2012）

   原文編譯自：Targeting BRAF mutations equally? Nature Reviews Clinical Oncology, published online 10 November