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遺傳性共濟(jì)失調(diào)診斷與治療專家共識(shí)

2015-07-15 11:23 閱讀:3123 來(lái)源:中華神經(jīng)科雜志 責(zé)任編輯:李思民
[導(dǎo)讀] 遺傳性共濟(jì)失調(diào)(hereditary ataxia,HA)是一大類具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性、病死率和病殘率較高的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,約占神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病的10%~15%。

    一、概述

    遺傳性共濟(jì)失調(diào)(hereditary ataxia,HA)是一大類具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性、病死率和病殘率較高的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,約占神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病的10%——15%。在歐洲,常染色體顯性遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)(autosomal dominant cerebellar ataxia,ADCA)的患病率為(1——3 )/10 萬(wàn),常染色體隱性遺傳小腦性共濟(jì)失調(diào)(autosomal recessive cerebellar ataxia,ARCA)中最常見的弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)(Friedreich ataxia, FRDA)患病率為(3——4)/10萬(wàn)。HA多于20——40歲發(fā)病,但也有嬰幼兒及老年發(fā)病者,臨床上以共濟(jì)運(yùn)動(dòng)障礙為主要特征,可伴有復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)損害,如錐體束、錐體外系、大腦皮質(zhì)、脊髓、腦神經(jīng)、脊神經(jīng)、自主神經(jīng)等癥狀,亦可伴有非神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)如心臟病變、內(nèi)分泌代謝異常、骨骼畸形、皮膚病變等。

    HA的遺傳方式以常染色體顯性遺傳(autosomal dominant,AD)為主,部分可呈常染色體隱性遺傳(autosomal recessive,AR),極少數(shù)為X-連鎖遺傳(X-linked)和線粒體遺傳(mitochondrial);散發(fā)病例亦不少見。近20多年來(lái),分子遺傳學(xué)的發(fā)展使HA的基因診斷成為可能,在我國(guó)ADCA中,脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3 型/馬查多-約瑟夫?。╯pinocerebellar ataxia type 3/ Machado-Joseph disease, SCA3/MJD)最常見,占 SCA 的60%?70%,這與歐美國(guó)家相似,而SCA1、SCA2、SCA6和SCA7少見,其他SCA亞型較罕見。在我國(guó)ARCA中,共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(ataxia telangiectasia,AT)有所報(bào)道,其他亞型如伴維生素E缺乏共濟(jì)失調(diào)(ataxia with vitamine E deficiency,AVED)、伴眼球運(yùn)動(dòng)不能共濟(jì)失調(diào)(ataxia with oculomotor apraxia, AOA)等罕見報(bào)道,F(xiàn)RDA僅有臨床報(bào)道而缺乏基因診斷。目前國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生對(duì)HA的認(rèn)識(shí)整體上還不夠充分,臨床易漏診或誤診,遺傳咨詢、治療及預(yù)防措施水平較低。為進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對(duì)HA的認(rèn)識(shí)水平,文中綜合國(guó)內(nèi)專家的意見制定了HA診斷和治療的專家共識(shí)。

    二、臨床分型

    (一)按遺傳方式分類:

    1.ADCA:包括SCA和發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)(episodic ataxia,EA),SCA還包括齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮(dentatorubral-pallidoluysian atrophy);根據(jù)Harding分型可分為ADCA I、ADCA II和ADCA III。

    2.ARCA:包括以共濟(jì)失調(diào)為主要特征的類型,如FRDA、AT等,和以其他臨床表現(xiàn)為主要特征同時(shí)伴有共濟(jì)失調(diào)的類型,如Joubert綜合征等。

    3.X-連鎖小腦性共濟(jì)失調(diào):包括腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(adrenoleukodystrophy)、脆性X相關(guān)震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征(fragile X-associated tremor/ataxia syndrome )等。

    4.線粒體遺傳小腦性共濟(jì)失調(diào):包括肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維(myoclonic epilepsy with ragged red muscle fibers)綜合征、線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(mitochondrial myopathy,encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes)綜合征等。

    (二)按病因、臨床表現(xiàn)及分子遺傳學(xué)類型分類

    1.先天性共濟(jì)失調(diào):包括Joubert綜合征、Dandy-Walker 綜合征等。

    2.代謝障礙性共濟(jì)失調(diào):包括β脂蛋白缺乏癥(abetalipoproteinemia)、AVED等。

    3.DNA修復(fù)缺陷性共濟(jì)失調(diào):包括AT、A0A1、A0A2等。

    4.退行性共濟(jì)失調(diào):包括SCA、FRDA等。

    三、臨床表現(xiàn)

    (一)神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)

    1.運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn):(1)共濟(jì)運(yùn)動(dòng)障礙:步態(tài)不穩(wěn)是最常見的首發(fā)癥狀,表現(xiàn)為醉酒樣或剪刀步伐;吐詞不清可表現(xiàn)為爆發(fā)性言語(yǔ)或吟詩(shī)樣言語(yǔ);吞咽困難和飲水嗆咳也較明顯,常由于球部肌肉協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障礙導(dǎo)致;書寫障礙可表現(xiàn)為“書寫過(guò)大癥”;眼球震顫可表現(xiàn)為水平性、垂直性、旋轉(zhuǎn)性或混合性眼球震顫等;眼球運(yùn)動(dòng)障礙可表現(xiàn)為核上性眼肌麻痹、注視麻痹、慢眼動(dòng)等;指鼻試驗(yàn)可表現(xiàn)為指鼻不準(zhǔn);輪替試驗(yàn)可表現(xiàn)為動(dòng)作緩慢、節(jié)律不均;跟膝脛試驗(yàn)可表現(xiàn)為抬腿和觸膝動(dòng)作不穩(wěn);閉目難立征可表現(xiàn)為睜眼和閉眼均站立不穩(wěn);震顫可表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)性震顫、姿勢(shì)性震顫或意向性震顫,若伴有錐體外系損害,可出現(xiàn)靜止性震顫。(2)錐體束受損表現(xiàn):表現(xiàn)為軀干及肢體肌張力增高、腱反射活躍或亢進(jìn)、髕陣攣和踝陣攣、巴賓斯基征陽(yáng)性等;行走時(shí)呈痙攣性步態(tài)。(3)錐體外系受損表現(xiàn):可伴發(fā)帕金森病樣表現(xiàn);或出現(xiàn)面、舌肌搐顫,手足徐動(dòng)癥、扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動(dòng)

    2.大腦皮質(zhì)受損表現(xiàn):可伴發(fā)癲癇、認(rèn)知障礙 (注意力、記憶力受損,任務(wù)執(zhí)行功能下降等)、肌陣攣、精神行為異常(抑郁、睡眠障礙、偏執(zhí)傾向等)。

    3.其他神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn):(1)腦神經(jīng)病變:視神經(jīng)及視網(wǎng)膜病變,包括原發(fā)性視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性等;可伴發(fā)聽力障礙及嗅覺異常;(2)自主神經(jīng)病變:可伴發(fā)自主神經(jīng)功能紊亂;(3)其他周圍 神經(jīng)病變:可伴發(fā)感覺性、感覺-運(yùn)動(dòng)性、軸索性周圍神經(jīng)病等。

    (二)神經(jīng)系統(tǒng)以外的臨床表現(xiàn)

    1.心臟病變:表現(xiàn)為心肌肥厚、房室傳導(dǎo)阻滯等。

    2.代謝異常:表現(xiàn)為糖代謝異常、脂肪酸代謝異常、磷脂代謝異常、脂蛋白代謝異常、維生素代謝異常等。

    3.骨骼畸形:表現(xiàn)為脊柱側(cè)彎或后側(cè)凸等。

    4.皮膚病變:表現(xiàn)為球結(jié)膜和面頸部皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚魚鱗癥等。

    四、輔助檢查

    (一)血清學(xué)檢測(cè)

    某些患者可出現(xiàn)血糖、血脂、血維生素E或植烷酸水平等異常。

    (二)神經(jīng)電生理學(xué)檢查

    部分患者可出現(xiàn)體感誘發(fā)電位、聽覺誘發(fā)電位、視覺誘發(fā)電位、眼震電圖、神經(jīng)肌電圖等異常。

    (三)常規(guī)影像學(xué)檢查

    CT或MRI檢查可顯示小腦或腦干不同程度萎縮,部分患者可見頸髓萎縮。

    (四)功能影像學(xué)檢查

    某些患者腦磁共振波譜(MRS)可顯示小腦N-乙酰天門冬氨酸/肌酸和N-乙酰天門冬氨酸/膽堿比值顯著降低;某些患者腦單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)或PET檢查可顯示小腦、腦干、基底節(jié)等部位的局部腦血流量、氧代謝率和葡萄糖代謝率顯著降低。

    五、診斷

    (一)臨床診斷

    1.緩慢發(fā)生、進(jìn)展性、對(duì)稱性共濟(jì)失調(diào)。

    2.遺傳家族史:典型的遺傳家族史是確診的重要依據(jù),對(duì)于家族史不詳?shù)牟±ㄈ缟弦淮ナ涝纾?,需要排除AD模式;大部分ARCA可能沒有近親婚配及同胞患病,可根據(jù)發(fā)病年齡和病程特點(diǎn)判斷。

    3.輔助檢查(血清學(xué)檢測(cè)、神經(jīng)電生理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查等)的支持證據(jù)。

    (二)鑒別診斷

    應(yīng)與其他遺傳性及非遺傳性因素所致的共濟(jì)失調(diào)鑒別。在其他遺傳性因素所致的共濟(jì)失調(diào)中,需要通過(guò)基因診斷與遺傳性瘙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia,HSP)復(fù)雜型鑒別。非遺傳性共濟(jì)失調(diào)包括非遺傳性神經(jīng)退行性共濟(jì)失調(diào)及其他獲得性共濟(jì)失調(diào),前者主要包括多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy,MSA)、散發(fā)性成年起病型共濟(jì)失調(diào)(sporadic **-onset ataxia,SA0A),其中MPA-C型以往稱為橄欖體-橋腦-小腦萎縮(olivopontocerebellar atrophy ),是鑒別的重點(diǎn);后者主要包括中毒性共濟(jì)失調(diào)(酒精、藥物、重金屬等所 致)、免疫介導(dǎo)性共濟(jì)失調(diào)(多發(fā)性硬化、副腫瘤綜合征等)、感染/感染后疾?。ㄐ∧X膿腫、小腦炎等)、顱腦創(chuàng)傷、新生性疾?。ㄐ∧X腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤等)、內(nèi)分泌代謝異常(甲狀腺功能減退等)等(表1)。

    (三)基因診斷

    基因診斷方面,近年由于高通量測(cè)序的基因檢測(cè)已普遍開展,同時(shí)對(duì)多個(gè)、幾十個(gè)甚至上百個(gè)基因的檢測(cè)已成為可能,建議基因檢測(cè)的策略是:檢測(cè)的選擇首先考慮遺傳方式,其次考慮伴隨的癥狀。如為常染色體顯性遺傳,首選分析SCA,按發(fā)病率高低首先篩查SCA3、SCA2、SCA1,再次篩査SCA6、SCA7、SCA8、SCA36、SCA35,如伴有視網(wǎng)膜色素變性的則首先分析SCA7,再分析其他亞型;如為發(fā)作性,首選分析EA,其中EA2最為常見。如為常染色體隱性遺傳,按發(fā)病率首選分析常見的AT,其次篩查A0A1、AOA2、SACS、SCAR16等。另外,可按不同的伴隨癥狀選擇檢測(cè)的基因。

    (四)散發(fā)病例

    在散發(fā)病例中,大部分病例是由酒精中毒等環(huán)境因素引起(詳見鑒別診斷),但仍有某些病例由于家族史不清楚如遺傳早現(xiàn)造成子代先于親代發(fā)病、新生突變(de novo mutation)等而歸為散發(fā)性病例,故仍需進(jìn)行基因診斷。在散發(fā)性SCA中,基因診斷首先篩查SCA3/MJD,再依次篩査SCA6、SCA2、SCA1等。

    六、治療

    (一)治療原則

    目前尚無(wú)能夠完全阻止病情進(jìn)展的方案,尚無(wú)有效的病因治療,臨床上仍以對(duì)癥和支持治療為主,許多藥物治療尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù),以臨床經(jīng)驗(yàn)治療為主,主要目標(biāo)是減輕癥狀、延緩病情進(jìn)展,改善日常生活自理能力。

    (二)對(duì)癥治療

    1.共濟(jì)失調(diào)癥狀:5-羥色胺1A受體激動(dòng)劑丁螺環(huán)酮、坦度螺酮,利魯唑可部分改善癥狀。

    2.錐體外系癥狀:左旋多巴及其復(fù)合制劑、苯海索、金剛烷胺等可部分改善癥狀。

    3.痙攣癥狀:可選用氯苯氨丁酸、加巴噴丁、巴氯芬等。

    4.肌陣攣癥狀:首選**等。

    5.癲癇:可選用丙戊酸鈉、奧卡西平、卡馬西平、托吡酯、左乙拉西坦等。

    6.認(rèn)知功能障礙:可選用多奈哌齊和美金剛等。

    7.抑郁癥:首選選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)類抗抑郁藥物,如帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭等。

    (三)其他藥物治療

    1.神經(jīng)保護(hù)劑:可試用輔酶Q10、艾地苯醌、丁苯酞、海藻糖等。

    2.氨基酸類:N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體變構(gòu)激活劑D-環(huán)絲氨酸可部分改善軀體共濟(jì)失調(diào)癥狀,支鏈氨基酸如亮氨酸、異亮氨酸等可部分改善SCA6患者癥狀。

    3.維生素類:可試用B族維生素、維生素E等;選擇性維生素E缺乏性共濟(jì)失調(diào)者首選維生素E。

    (四)非藥物治療

    1.神經(jīng)康復(fù):步態(tài)不穩(wěn)者可通過(guò)持續(xù)平衡功能鍛煉予以改善;構(gòu)音障礙者可通過(guò)言語(yǔ)訓(xùn)練矯正發(fā)音。

    2.經(jīng)顱磁**:經(jīng)顱磁**可部分改善共濟(jì)失調(diào)癥狀。

    3.心理治療。

    (五)基因治療和干細(xì)胞移植治療

    具有廣闊的應(yīng)用前景,有待于進(jìn)一步研發(fā)。目前國(guó)內(nèi)已有部分單位開展了干細(xì)胞移植治療,但在使用的細(xì)胞及操作上尚不夠規(guī)范,需不斷提高其科學(xué)性和安全性。

    七、遺傳咨詢

    該類疾病的預(yù)防重點(diǎn)在于遺傳咨詢,產(chǎn)前診斷或胚胎植入前診斷是目前有效控制發(fā)病的最佳手段。在遺傳咨詢過(guò)程中要注意倫理、社會(huì)、心理和法律等,實(shí)行多科合作,建議在自愿的情況下對(duì)患者的后代進(jìn)行基因檢測(cè),患者和癥狀前患者在生育時(shí)可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。


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