平衡血漿神經肽水平在三叉神經痛治療中的作用
普瑞巴林（PGB）主要用于糖尿病性外周神經痛、帶狀皰疹后神經痛的治療，以及成年患者部分性癲癇發(fā)作的輔助治療。Obermann 等報道將 PGB 用于治療原發(fā)性三叉神經痛（PTN），但國內臨床應用研究較少。本研究采用 PGB 治療 PTN，觀察患者血漿 SP 、b-EP 及疼痛視覺模擬評分（VAS）的變化，以了解 PGB 治療 PTN 的療效和安全性。
資料與方法
1. 一般資料
納入 121 例病例，診斷標準參照 2004 年國際頭痛學會分類委員會 PTN 診斷標準。
入選標準：（1）初次發(fā)病的 PTN 患者，病程超過 3 個月，年齡 ＞18 歲，診斷依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)；（2）神經系統(tǒng)檢查無陽性體征；（3）有明確的***點；（4）頭顱 MRI 檢查除外顱內腫瘤、血管畸形等繼發(fā)性病因。
排除標準：（1）患有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重疾病或精神病，影響對其療效或安全性評估；（2）有顯著臨床意義的實驗室檢查結果異常（如血白細胞少于 4000×109 個 /L，血鈉 ＜135 mmol/L）；（3）正在服用與卡馬西平（CBZ）有相互作用的藥物（如單胺氧化酶抑制劑、避孕藥）；（4）已采用過藥物、電凝、手術等使神經纖維破壞，功能喪失者；（5）妊娠或哺乳期婦女，或過敏體質及已明確對 PGB 和 CBZ 過敏者。
使用數(shù)字法隨機分為 PGB 組 59 例和 CBZ 組 62 例。PGB 組男 25 例，女 34 例，年齡 27-85（57±7）歲，疼痛部位：左側 32 例，右側 27 例。病程 3-16（7±4）個月。治療前 VAS 評分（5.1±1.3）分。CBZ 組男 24 例，女 38 例，年齡 30-82（57±7）歲，疼痛部位：左側 29 例，右側 33 例。病程 3-18（7±3）個月。治療前 VAS 評分（4.9±1.1）分。兩組間性別、年齡、病程及治療前 VAS 評分比較差異無統(tǒng)計學意義。
2. 給藥方法
PGB 組：用藥為 PGB 膠囊。第 1 周，每天服 2 次，每次 75mg，連續(xù)使用至第 1 周末；第 2 周，每日總劑量增至目標劑量即 300mg，分 2 次服用；第 3-4 周，每天總量 300-600mg，當每天 300mg 只能部分緩解神經痛時，在患者能夠耐受的前提下，才可加藥至每天 600mg，分 2 次服用，每次 300mg，直至第 4 周末。
CBZ 組：用藥為 CBZ 片。第 1 天服 2 次，每次 100mg；第 2 天起增加至 3 次，連續(xù)使用 1 周；第 2 周根據(jù)患者用藥反應及耐受性，逐漸增量至每日總量 600-900 mg，分 3 次服，連用至第 2 周末；如患者可耐受，可維持每日總量 900mg 至第 4 周末。
3. 療效判定標準
疼痛緩解度 [（治療前 VAS- 治療后 VAS）/ 治療前 VAS] 按 4 級判斷分為：（1）痊愈：疼痛緩解度達 100% ；（2）顯效：疼痛緩解度 ≥75 %；（3）有效：75% > 疼痛緩解度 ≥50% ；（4）無效：疼痛緩解度<50% 。對因故中斷治療，未完成觀察指標者，作為脫落病例。
4. 血漿 SP 和 b-EP 水平檢測
兩組患者均在 08:00-09:00 空腹于給藥前*****點后迅速采取患側頸外靜脈血標本 2 份各 3mL 置入預冷的含 0.5 mol/L 乙二胺四乙酸二鈉 30mL 和抑肽酶 1500kIU 的試管中，4℃、3000 r/min 離心 15min（離心半徑 16cm），分離血漿置 -70℃ 儲存待測，以放免法測定血漿 SP 和 b-EP。兩組在研究終點采集第 2 次的血樣標本。
5. 不良反應觀測
一般體檢項目：血、尿、便常規(guī)，心電圖、肝腎功能、電解質。全身癥狀、飲食、睡眠及大小便等。
6. 統(tǒng)計學分析
由于不良反應提前終止的受試者，計入安全性統(tǒng)計。所得資料全部輸入 SPSS15 數(shù)據(jù)庫。計量資料用 ——x±S 表示，組內治療前后比較行配對 t 檢驗；組間比較分別計算出兩組藥物治療前后的差值，形成 2 個新樣本，再采用完全隨機設計兩樣本均數(shù)比較的 t 檢驗；等級資料采用 Ridit 分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。
結果
1. 療效比較
兩組間總有效率經統(tǒng)計學分析有顯著性差異（P<0.05），說明 PGB 組療效優(yōu)于 CBZ 組（表 1）。
表 1. 兩組患者治療后療效比較（例）
2. 血漿 SP 和 b-EP 變化
治療后兩組 SP 均呈下降趨勢，但 PGB 組下降更明顯，與 CBZ 組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后兩組 b-EP 均呈上升趨勢，但 PGB 組上升更明顯，與 CBZ 組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表 2）。
表 2. 兩組患者治療前后血漿 SP 和 b-EP 的比較（—— x±s ，ng/L）
3. 兩組安全性比較
CBZ 組不良反應發(fā)生率為 58.1%（36/62），嚴重不良反應脫落 4 例，其**濟失調 2 例，粒細胞減少 1 例，多形紅斑 1 例。PGB 組不良反應發(fā)生率為 30.5%（18/59），無脫落病例，最常見的不良反應是頭暈、嗜睡、外周水腫和口干，絕大多數(shù)不良反應是短時輕中度的，可耐受。
討論
PTN 是頭面部的疼痛常見疾病，其發(fā)病率為 0.4% -0.5% ，中老年發(fā)病率較高，40 歲以上患者占 70%-80%。迄今 PTN 病因和發(fā)病機制仍不甚明確，存在許多學說，如中樞神經病變學說、微血管壓迫學說、周圍神經脫髓鞘學說、骨性壓迫學說及點火假說等。隨著研究的進展，人們逐漸發(fā)現(xiàn)了越來越多的神經肽與 PTN 的密切關系，研究的重點放在神經肽作為神經遞質或調質在 PTN 發(fā)病機制中的作用。
SP 作為疼痛傳遞的神經遞質，將痛覺信息傳入中樞，經神經反射誘發(fā) PTN 發(fā)作，隨 SP 耗竭疼痛消失。在外周 SP 還可引起血管擴張、血漿滲出、腺體分泌和平滑肌收縮，**各種炎性介質釋放，導致致痛、致炎物質積聚，進一步**傷害性信息的傳入纖維，待 SP 合成到一定程度時再次爆發(fā)疼痛。b-EP 是對疼痛傳導起調節(jié)作用的抑制性神經遞質，可抑制 SP 的釋放，抑制初級感覺神經元至脊髓和三叉丘系的痛覺傳遞。
本文發(fā)現(xiàn)血漿 b-EP 水平與治療后患者疼痛的改善同步升高，SP 水平與疼痛的改善反向同步下降。這也提示 SP 和 b-EP 是 PTN 發(fā)病中重要的神經遞質，其治療前后的變化可間接反應 PGB 的療效。有研究表明 PGB 可能通過抑制中樞神經系統(tǒng)鈣通道的 a2-d 亞基 ，減少鈣離子內流，從而減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素和 SP 等興奮性神經遞質釋放，增加神經性 GABA 的水平控制神經性疼痛，并有效治療神經損傷后的自發(fā)性疼痛。
PGB 組血漿 b-EP 水平升高及 SP 水平下降較 CBZ 組明顯 ，說明 PGB 療效優(yōu)于 CBZ，這與臨床觀察療效一致。PGB 組療效優(yōu)于 CBZ 組，一方面因為其與 a2-d 蛋白結合后使興奮性神經遞質釋放減少；另一方面，PGB 有抗焦慮作用，可改善患者因疼痛所致焦慮狀態(tài)，提高患者疼痛感受閾值。從而使其療效優(yōu)于 CBZ。
1962 年，Blom 首先用 CBZ 治療 PTN，此后 CBZ 成為治療本病的首選藥，療效肯定，但不良反應較多。嚴重者引起再生障礙性貧血、粒細胞缺乏、剝脫性皮炎、Steven-Johnson 綜合征、肝腎損害、眩暈、共濟失調、心律失常及心功能衰竭，常使患者不能堅持用藥而影響療效。
本次觀察中 PGB 組不良反應發(fā)生率明顯低于 CBZ 組，大多數(shù)不良反應是輕中度，持續(xù)時間短，最常見的是頭暈、嗜睡、外周水腫和口干，與文獻報道一致。曲彩紅等報道 1 例使用 PGB 后出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱、頭暈、意識模糊、亂語伴血小板減少，這些不良反應并不常見，但亦予重視?？傮w而言，PGB 不良反應少，與其如下代謝特點有關：在體內不與血漿蛋白結合。約 98.8% 原型從尿中排泄，無蓄積現(xiàn)象，與其他藥物無明顯相互作用。
綜上，PGB 治療 PTN 安全有效。
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