在2015中國心臟大會(huì)上，北京阜外心血管醫(yī)院心內(nèi)科朱俊教授做了題為“新型口服抗凝藥研究新進(jìn)展”的精彩報(bào)告。

    目前新型口服抗凝藥已經(jīng)在國外批準(zhǔn)上市，理想的新型口服抗凝藥物應(yīng)具備以下特點(diǎn)：①抗凝治療效果不劣于華法林；②出血并發(fā)癥不多于或少于華法林；③具有良好的安全性；④服用方法簡單；⑤較少的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用；⑥不需頻繁監(jiān)測。新型口服抗凝藥物的靶點(diǎn)多集中于IIa或Xa,該類藥物的研發(fā)幾乎都有龐大的研究計(jì)劃，而且均從骨科手術(shù)后VTE的預(yù)防開始，還涉及VTE治療、非瓣膜性房顫卒中和體循環(huán)栓塞預(yù)防等方面。

    RE-VOLUTION是一項(xiàng)大型達(dá)比加群全球臨床研究，共入選55000例患者，涉及到骨科VTE一級(jí)預(yù)防、VTE急性治療、房顫、ACS及人工機(jī)械瓣膜等多個(gè)方面。利伐沙班研究的規(guī)模則更大，共入選271000例患者，分為4期，部分研究還在進(jìn)行之中。對(duì)比分析RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE等研究之后發(fā)現(xiàn)，達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班對(duì)房顫患者的卒中預(yù)防效果不劣于甚至優(yōu)于華法林，大出血事件也并不多于華法林，同時(shí)減少出血性卒中與顱內(nèi)出血。
 

    NOAC房顫臨床試驗(yàn)通常會(huì)進(jìn)行亞組分析，包括不同年齡、不同腎功能、不同地區(qū)、基礎(chǔ)疾病及CHADS2評(píng)分等，還有大出血分析與心血管疾病、電復(fù)律、合并抗血小板藥物、心衰及糖尿病相關(guān)的事后分析。絕大多數(shù)亞組分析和事后分析結(jié)果與總體試驗(yàn)結(jié)果保持一致，少數(shù)亞組分析也發(fā)現(xiàn)了一些特殊現(xiàn)象：①達(dá)比加群150 mg bid組心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)是否增加？②達(dá)比加群150 mg bid在75歲以上組中增加大出血風(fēng)險(xiǎn)；③利伐沙班增加消化道出血；④依度沙班30 mg組缺血性卒中有增加趨勢(shì)。NOAC藥物在電復(fù)律、房顫消融、PCI術(shù)后、亞洲患者及瓣膜病患者中的應(yīng)用仍有待研究。

    電復(fù)律

    RE-LY房顫復(fù)律亞組分析**有1270例患者接受了心臟電復(fù)律（1983次），復(fù)律前后未改變隨機(jī)分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群（110 mg bid與150 mg bid）組血栓發(fā)生率與華法林組無明顯差異，這奠定了NOAC在電復(fù)律患者中的應(yīng)用基礎(chǔ)，ROCKET-AF與ATRISTOTLE（利伐沙班與阿哌沙班）復(fù)律亞組也得出了類似結(jié)果。前瞻性研究X-VERT將受試者分為早復(fù)律及晚復(fù)律患者，兩組均按照2:1比例接受利伐沙班或華法林治療，兩種治療方法帶來的卒中預(yù)防效果及出血風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異；在晚復(fù)律組中，利伐沙班使用者INR更早達(dá)標(biāo)，利伐沙班使用者與華法林使用者在目標(biāo)時(shí)間范圍內(nèi)接受電復(fù)律的比例分別為77%與36.3%.

    房顫消融

    很早之前就已有學(xué)者進(jìn)行過達(dá)比加群在消融患者中應(yīng)用的研究，但多數(shù)研究樣本較小（100例左右），因此這類研究的血栓栓塞非常少，對(duì)達(dá)比加群或華法林出血風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論也不一致。今年發(fā)表的VENTURE-AF研究也對(duì)利伐沙班 vs. 華法林在房顫消融患者中的應(yīng)用進(jìn)行了分析，患者術(shù)前未停止用藥，以大出血事件為主要終點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩治療組大出血及其他出血事件無顯著差異。

    心肌梗死

    RE-LY試驗(yàn)第一次公布的結(jié)果表明達(dá)比加群治療者心肌梗死發(fā)生率高于華法林組（P=0.048），其后美國FDA對(duì)RE-LY試驗(yàn)全部缺血事件進(jìn)行分析，不再支持心梗及缺血事件風(fēng)險(xiǎn)增加的觀點(diǎn)，所以該藥需在上市后繼續(xù)觀察。FDA在達(dá)比加群上市后公布了對(duì)134000例患者的分析數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示達(dá)比加群使用者的心梗發(fā)生率并未增加，而且顱內(nèi)出血及缺血性卒中發(fā)生率也有所減少，但消化道出血增加，丹麥對(duì)達(dá)比加群（n=4978）與華法林（n=8936）的回顧性研究也未發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群使用者的心梗風(fēng)險(xiǎn)增加。

    TIMI 51研究受試者在使用雙抗基礎(chǔ)上隨機(jī)應(yīng)用利伐沙班與安慰劑，半年時(shí)治療組患者M(jìn)ACE明顯減少（8.9% vs. 10.7%），但大出血風(fēng)險(xiǎn)增加（約2% vs. 1%）。APP**SE-2試驗(yàn)是在ACS患者中比較聯(lián)用阿哌沙班及阿司匹林與單用阿司匹林的抗凝效果，但因受試者大出血風(fēng)險(xiǎn)增加而提前終止。

    冠心病是抗凝治療中的重要問題，目前有很多研究正在對(duì)這一問題進(jìn)行探討。例如RE-DUAL PCI研究，所有PCI患者隨機(jī)接受達(dá)比加群150 mg bid+P2Y12抑制劑、達(dá)比加群110 mg bid+P2Y12抑制劑或華法林（INR 2.0——3.0）+P2Y12+ASA治療，主要終點(diǎn)為支架血栓事件及支架術(shù)后臨床相關(guān)出血事件；PIONEER-AF研究則在需PCI的房顫患者中比較了利伐沙班與華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)，這些臨床試驗(yàn)會(huì)為我們將來的治療實(shí)踐提供有效證據(jù)。

    我們對(duì)4項(xiàng)RCT中亞洲人群與非亞洲人群進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班在亞洲人群的卒中預(yù)防效果更加明顯，而且顯著減少了亞洲患者的大出血風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)比加群對(duì)缺血性卒中的預(yù)防效果尤為明顯；在非亞洲人群中，達(dá)比加群和利伐沙班都增加胃腸道出血，亞洲人群中未見該趨勢(shì)。整體而言，NOAC在亞洲人群中具有良好的安全有效性。

    瓣膜性心臟病

    ARISTOTLE入選了4808例（26.4%）瓣膜病患者，包括二尖瓣返流、二尖瓣輕度狹窄、主動(dòng)脈瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣返流及既往心臟瓣膜手術(shù)史患者，事后分析結(jié)果表明阿哌沙班在瓣膜病患者與非瓣膜病患者中的療效一致，仍需更多研究。RE-ALIGN試驗(yàn)擬在機(jī)械瓣置換術(shù)后患者中比較達(dá)比加群或華法林的效果，但因血栓和出血事件增多而被提前終止，因此在機(jī)械瓣植入者中我們更偏向使用華法林。

    新型口服抗凝藥物暫露頭腳，將在多個(gè)抗凝領(lǐng)域中發(fā)揮巨大的作用，但仍有很多問題需要等待臨床試驗(yàn)的新證據(jù)。遵循指南，提高包括華法林在內(nèi)的抗凝治療率是我們面臨的重要任務(wù)。