精神分裂癥是一種慢性致殘性精神障礙，以知覺、思維、情感、行為之問不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實脫離為特征，且具有反復發(fā)作、不易治愈的特點，對患者及家屬造成極大的痛苦。全球0.38%——0.84%的人受到影響。精神分裂癥主要表現(xiàn)為3種類型的癥狀：①陽性癥狀：以幻覺或錯覺以及妄想等為主，無智力障礙，其病理過程是可逆的；②陰性癥狀：以情感淡漠、主動性缺乏和回避社交等為主，有時存在智力障礙，其病理過程相對不可逆；③認知癥狀：以注意力、執(zhí)行能力、解決問題能力和短期記憶能力缺失或減弱等為主，存在智力障礙。

    誘發(fā)精神分裂癥的因素很多，其中戰(zhàn)爭是精神分裂癥的重要誘發(fā)因素之一。美陸軍在伊拉克戰(zhàn)爭后對部隊心理狀況的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，參加伊拉克戰(zhàn)爭的軍人中至少有1/8患有戰(zhàn)爭創(chuàng)傷壓力精神分裂癥；而懷孕期間經(jīng)歷戰(zhàn)爭的婦女則更有可能生出患精神分裂癥的子女。目前認為精神分裂癥的發(fā)病機制與遺傳和環(huán)境因素、神經(jīng)遞質(zhì)功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變、社會心理因素以及自身免疫和內(nèi)分泌功能紊亂等有關。多巴胺（DA）功能亢進在精神分裂癥的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用，其他相關的神經(jīng)遞質(zhì)還包括5一羥色胺（5-HT）和谷氨酸等，它們最終也會通過調(diào)節(jié)DA神經(jīng)系統(tǒng)功能和其他腦通路發(fā)揮作用。

    目前用于臨床的抗精神病藥物主要分為兩大類：①典型抗精神病藥：主要作用于中樞DA D2受體，包括氯丙嗪、奮乃靜、氟哌噻噸、氯普噻噸、氟**醇、五氟利多、舒必利等；②非典型抗精神病藥：具有多受體、多靶標的作用特點，包括氯氮平、利培酮、阿立哌唑（a**iprazole,OPC-14597）等。

    1 典型抗精神分裂癥藥物的優(yōu)勢與問題

    典型抗精神病藥共同的藥理作用是作為D2受體的拮抗劑，阻斷DA能神經(jīng)元突觸前后D2受體的作用，從而降低DA神經(jīng)系統(tǒng)的功能，其治療作用尤以對邊緣葉和中腦皮質(zhì)DA神經(jīng)遞質(zhì)通路的影響為主。典型抗精神病藥各類型之間的差異只是作用部位和受體亞型選擇性的不同。

    目前，精神分裂癥患者幻覺和妄想癥狀的神經(jīng)生物學基礎還不甚清楚，但比較公認的觀點是精神分裂癥患者存在信息過濾缺陷，從而可能導致丘腦皮質(zhì)通路的信息加工過程異常，最終使皮質(zhì)傳入邊緣系統(tǒng)的信息發(fā)生改變。電生理學研究顯示，典型抗精神病藥可通過阻斷D2受體的功能，使邊緣系統(tǒng)-伏隔核通路過多的信息傳入恢復至正常水平。因此，典型抗精神病藥對精神分裂癥的陽性癥狀具有明顯療效，大量臨床研究和應用經(jīng)驗也證明了這一點。

    典型抗精神病藥治療的主要問題是無法顯著改善患者的認知癥狀。認知損害是精神分裂癥患者的主要功能缺陷之一。Heaton等認為精神分裂癥患者的認知功能損害在病程早期即已產(chǎn)生，達到穩(wěn)定狀態(tài)后便難于治療。典型抗精神病藥的抗膽堿能及多巴胺D2受體拮抗作用不但不利于認知癥狀的改善，還容易導致認知損害加重。而且多數(shù)患者同時存在情感癥狀，如焦慮癥和抑郁癥。患精神分裂癥而**的患者中約10%是由于情感癥狀造成的，但典型抗精神病藥對精神分裂癥的陰性癥狀及伴發(fā)的抑郁癥狀療效不確切。

    此外，由于典型抗精神病藥對背側(cè)紋狀體神經(jīng)元（與運動功能相關）和腹側(cè)紋狀體神經(jīng)元（與邊緣系統(tǒng)功能相關）上的D2受體無選擇性，因此，在發(fā)揮療效的同時也不可避免地伴發(fā)錐體外系反應（extrapyramidal side-effects,EPS），包括急性肌張力失調(diào)、**不能、僵化和顫抖等以及遲發(fā)性運動障礙，主要表現(xiàn)為口唇部、面部、腿部或軀體的反復無意識運動等不良反應。影像學研究顯示，當藥物與D2受體的親和力接近或超過80%時，錐體外系不良反應明顯增多。此外，神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（neuroleptic malignant syndrome,NMS）也是典型抗精神病藥（舊稱為神經(jīng)阻滯劑）的嚴重不良反應之一，表現(xiàn)為體溫調(diào)節(jié)功能缺失，需要緊急藥物治療，其他不良反應還包括過度鎮(zhèn)靜、認知障礙、高催乳素血癥和植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。精神分裂癥具有高復發(fā)率的特征，預后1年的復發(fā)率為50%,5年復發(fā)率為85%.因此，多采取第1次急性發(fā)作后維持治療2——3年，第2次發(fā)作后維持治療5年的用藥方法，大多數(shù)患者甚至需要終生不定期用藥治療。然而，典型抗精神病藥較多的不良反應導致患者持續(xù)的功能損害和治療依從性差而復發(fā)及反復住院，因此無法獲得滿意的療效。盡管如此，第一代典型抗精神病藥的重要地位仍不容忽視，尤其是在治療對非典型抗精神病藥存在耐藥性的患者。

    2 非典型抗精神分裂癥藥物的優(yōu)勢、問題與研發(fā)趨勢

    典型抗精神病藥在減少精神分裂癥陽性癥狀的同時，伴有運動系統(tǒng)功能障礙的不良反應，使人們一度認為二者存在本質(zhì)的內(nèi)在聯(lián)系，運動系統(tǒng)的不良反應不可避免，直到1958年氯氮平的發(fā)現(xiàn)才徹底改變了這一觀點。氯氮平不僅表現(xiàn)出了良好的臨床療效，而且避免了錐體外系不良反應，首次證實了抗精神病藥的治療作用完全可以與不良反應分開。由于此類藥物在給予治療劑量時較少產(chǎn)生或不產(chǎn)生錐體外系不良反應，對陰性癥狀和認知癥狀也有較好療效，其作用機制與傳統(tǒng)的典型抗精神病藥明顯不同，因此，相對于典型抗精神病藥，將此類藥物定義為“非典型抗精神病藥”.Serretti等將非典型抗精神病藥定義為：對精神病陽性癥狀和陰性癥狀均有效，并能改善認知功能，對典型抗精神病藥難治病有效，有較少的錐體外系不良反應和催乳素水平升高的一類藥物。

    盡管氯氮平是50多年前發(fā)現(xiàn)的抗精神分裂癥藥物，但由于其具有療效確切、無錐體外系不良反應和低**傾向的突出特點，至今仍為非典型抗精神病藥的“金標準”.其藥理作用復雜，與許多生物胺受體均具有高親和力，包括5-HT受體（5-HTR2A、5-HTR2C、5-HTR6、5-HTR7）、DA受體（D4）、M膽堿能受體（M1——M5）、去甲腎上腺素受體（α1、α2）等。由于氯氮平問世不久即發(fā)現(xiàn)它可引起嚴重的粒細胞缺乏癥，還可引起體質(zhì)量增加及糖脂代謝障礙等，因而其使用受到限制，目前主要用于難治性精神分裂癥患者。許多精神藥理學家也因此希望進一步揭示氯氮平的治療作用和副作用分別依賴于哪種受體亞型，從而設計開發(fā)出比氯氮平更為有效、不良反應更少的新藥。

    繼氯氮平之后新型非典型抗精神病藥不斷問世，利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑、佐替平、氨磺必利和舍吲哚等已成為目前臨床治療的代表性藥物。與典型抗精神病藥不同的是，非典型抗精神病藥的藥理學特點呈現(xiàn)多樣性，它們的化學結構與氯氮平或較為相似（如奧氮平、喹硫平和佐替平）或截然不同（如利培酮、齊拉西酮和舍吲哚），但大都具備了“非典型性”的關鍵特點，即5-HT2.和D2受體阻斷之比呈現(xiàn)高比率的特性（氨磺必利和阿立哌唑除外）以及更明顯的影響邊緣葉和額葉皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)化學活動，而對紋狀體影響甚弱。

    2.1 選擇性D2/D3受體拮抗劑

    選擇性D2/D3受體拮抗劑代表藥物為氨磺必利，也稱阿密舒必利，與第一代典型抗精神病藥舒必利同屬于苯甲酰胺類，是取代舒必利的一種苯甲酰胺類衍生物，具有高選擇性DA D2/D3受體的拮抗作用。由于氨磺必利較少產(chǎn)生錐體外系不良反應，因此將其歸為非典型抗精神病藥。DA受體有5種不同的受體亞型（D1-D5），氨磺必利對中樞D2/D3受體有較高的親和力，對D3受體的親和力是D2受體的2倍，而對其他DA受體亞型（D1、D4、D5）幾乎無任何親和力，對5-HT受體、α腎上腺素受體、膽堿能受體和組胺H受體等均不具有親和力。因此，氨磺必利的“非典型性”并不表現(xiàn)為5-HT2A/D2受體高阻斷比率的特性，而主要表現(xiàn)在對邊緣系統(tǒng)D2/D3受體的高度選擇性和對突觸前D2/D3受體的選擇性阻斷作用。

    氨磺必利在低劑量（<10 mg/kg）時；對突觸前D2/D3受體具有較強的拮抗作用，能增強DA神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和傳遞，可改善陰性癥狀和認知障礙；而高劑量時則對突觸后D2/D3受體具有明顯的拮抗作，能抑制DA神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和傳遞，有助于改善精神分裂癥患者的陽性癥狀。氨磺必利發(fā)揮作用的腦區(qū)選擇性表現(xiàn)為對中腦邊緣葉作用較強，而在紋狀體則作用不明顯，這可能也是其改善陰性癥狀和認知障礙效果較好，而較少產(chǎn)生錐體外系不良反應的原因。此外，選擇性D2/D3受體拮抗劑對DA受體其他亞型以及非DA受體幾乎無親和力，也減少了各種不良反應發(fā)生的可能性。

    2.2 非選擇性D2受體部分激動劑

    D2受體部分激動劑的概念是20世紀80年代由Arvid Carlsson提出的，他認為D2受體部分激動劑可使DA能神經(jīng)遞質(zhì)恢復至正常水平并維持恒定，從而有助于精神分裂癥患者陽性癥狀和陰性癥狀的改善。但此后研制的具有D2受體部分激動活性的化合物卻相繼以失敗告終，包括特麥角脲、OPC-4392、普拉克索和SDZHDC-912等。目前，只有阿立哌唑顯示出了良好的抗精神分裂癥療效。阿立哌唑完全不同于其他抗精神分裂癥藥物的作用機制，它既是D2/3/4受體和5-HT1A受體的部分激動劑，又是5-HT2A/2C受體的拮抗劑。其中，阿立哌唑?qū)3/4受體和5-HT1A受體的激動效應最強（低于DA效應的40%一80%），對D2受體的激動效應次之（低于DA效應的20%——30%），而對5-HT2A受體的拮抗效應最弱（低于5-HT效應的5%）。典型抗精神分裂癥藥治療作用的發(fā)揮與D2受體的占有率（65%一85%）呈現(xiàn)劑量相關性，而當藥物與D2受體的親和力接近或超過80%時，錐體外系不良反應就會明顯增多。PET掃描顯示，阿立哌唑?qū)2受體的占有率雖然高達95%,但并未出現(xiàn)錐體外系不良反應，這可能也與其具有D2受體部分激動劑的特性有關。

    阿立哌唑?qū)?-HT1A受體具有部分激動活性，而對5-HT2A受體具有拮抗活性，這兩種活性也是非典型抗精神病藥最重要的5-HT受體調(diào)節(jié)機制。5-HT1A受體所介導的作用與5-HT2A受體所介導的作用相反，激動5-HT1A受體可通過G蛋白偶聯(lián)的鉀通道介導細胞超極化，抑制細胞“點燃”;而激動5-HT2A受體則可介導細胞去極化，促進細胞“點燃”.盡管阿立哌唑的確切作用機制還存在許多爭議，但有一點可以明確，單一的選擇性D2受體部分激動劑治療精神分裂癥的效果并不理想，而只有D2受體部分激動劑在其他受體（如5-HT受體和DA受體的其他亞型）上也有作用靶點才可產(chǎn)生較為理想的治療效果，因此，以阿立哌唑為代表的非選擇性D2受體部分激動劑有可能成為新一代非典型抗精神病藥。

    2.3 5-HT2A/D2型非典型抗精神病藥

    所謂5-HT2A/D2型非典型抗精神病藥是指僅對D2受體產(chǎn)生較弱的親和力，并更明顯地與5-HT2A產(chǎn)生較強的親和力，即5-HT2A和D2受體阻斷之比呈現(xiàn)高比率的特性，因此，這類藥物不但能保持患者的認知功能水平不繼續(xù)惡化，而且還能改善其認知功能，目前廣泛用于精神分裂癥認知癥狀的臨床治療。

    目前對拮抗5-HT2A受體之所以能產(chǎn)生抗精神分裂癥作用至少有如下解釋：①激動5-HT2A受體可使腹側(cè)被蓋區(qū)和前額皮質(zhì)的DA釋放增加，高選擇性5-HT2A受體拮抗劑M100907可減少DA神經(jīng)元的“點燃”,因此，此類藥物可通過直接或間接減少DA的釋放發(fā)揮抗精神分裂癥的作用；②5-HT2A受體激動劑（如**等）可誘發(fā)幻覺等精神分裂癥樣癥狀，因此拮抗5-HT2A受體具有治療精神分裂癥陽性癥狀的作用；③5-HT2A受體主要分布于第Ⅲ和第V層神經(jīng)皮質(zhì)的錐體神經(jīng)元和GABA能中間神經(jīng)元，而第V層神經(jīng)皮質(zhì)的錐體神經(jīng)元與認知功能相關，可能是此類藥物能改善認知癥狀的原因之一；④通過拮抗皮質(zhì)-紋狀體和紋狀體-蒼白球神經(jīng)元上5-HT2A受體的作用，調(diào)節(jié)紋狀體的神經(jīng)遞質(zhì)釋放可能是此類藥物能減少錐體外系不良反應的重要原因之一。

    大多數(shù)非典型抗精神病藥均具有高親和力的5-HT2A受體拮抗作用，因此以5-HT2A受體為靶點的新藥或新化合物應運而生，已研制出具有不同受體選擇性的新藥或新化合物，包括利坦色林、M100907和依利色林。利坦色林是潛在的5-HT2A/2B/2c受體拮抗劑，與5-HT6/7和D1/2/3/4具有中度親和力，利坦色林能減少精神分裂癥的核心癥狀，但作用不強；高選擇性5-HT2A受體拮抗劑M100907的研發(fā)終止于Ⅲ期臨床試驗，原因是在美國進行的兩次Ⅲ期臨床試驗均表明，與安慰劑組相比，M100907雖顯示出抗精神分裂癥的療效，但卻不及陽性藥氟**醇，而在歐洲Ⅲ期臨床試驗中對于以陰性癥狀為主的患者M100907并未顯示出明顯療效。依利色林也是一種5-HT2A受體拮抗劑，其對5-HT2A受體的親和力約為5-HT2C受體的20倍，在Ⅱ期臨床試驗中同樣顯示出介于安慰劑組和氟**醇陽性藥組之間的療效。這些臨床研究表明，盡管5-HT2A/D2型非典型抗精神病藥對5-HT2A受體的親和力遠強于D2受體，但僅僅拮抗5-HT2A受體的作用并不能獲得滿意的療效，對D2受體的調(diào)節(jié)作用是不可或缺的。

    2.4 D2/5-HT1A“型非典型抗精神病藥

    5-HT1A受體是近年來備受關注的非典型抗精神病藥潛在靶點之一。激動5-HT1A受體可增加皮質(zhì)DA的釋放，進而有助于改善精神分裂癥的陰性癥狀和認知癥狀。盡管利培酮、奧氮平、氯氮平和齊拉西酮等非典型抗精神病藥對5-HT1A受體的親和力不盡相同，但均可通過5-HT1A受體依賴的機制增加大鼠、小鼠前額皮質(zhì)DA的釋放，并且這一作用可被選擇性5-HT1A受體拮抗劑WAY-100635或5-HT1A受體基因敲除所阻斷。目前認為，激動5-HT1A受體促進皮質(zhì)DA釋放的作用并不依賴于藥物對D2受體的阻斷，而只是發(fā)揮著”允許“作用。臨床前研究表明，5-HT1A受體部分激動劑坦度螺酮可增強低劑量氟**醇的抗精神分裂癥作用，尤其是對認知癥狀的改善。臨床研究也證實，D2受體拮抗活性聯(lián)合5-HT1A受體激動活性的確是極具開發(fā)前景的廣譜抗精神分裂癥藥物的研發(fā)新靶點，兼具無代謝異常和錐體外系不良反應以及比前兩代抗精神病藥更強效的優(yōu)點，而且此類藥物的5-HT1A受體部分激動活性可高效、高選擇性地調(diào)節(jié)前額皮質(zhì)DA的釋放。正在研制的選擇性D2/5-HT1A受體雙靶點化合物包括SSR181507、SLV313和抗運動障礙藥沙立佐坦，但這些化合物/藥物的療效還鮮見報道。

    2.5 D2/5-HT2C/6/7”型非典型抗精神病藥

    其他涉及到非典型抗精神病藥作用機制的5-HT受體包括5-HT2C受體、5-HT6受體和5-HT7受體。盡管5-HT2C受體較少受到關注，但大多數(shù)非典型抗精神病藥與5-HT2C受體均具有高親和力。5-HT2C受體分布于前額皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)和黑質(zhì)，參與調(diào)節(jié)DA能神經(jīng)元的活性。5-HT2C受體拮抗劑能直接增加伏核和前額皮質(zhì)DA的釋放，而5-HT2C受體激動劑（如Ro 60-0175）則顯著降低大鼠前額皮質(zhì)DA的水平。5-HT6受體和5-HT7受體主要分布于皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)，5-HT6受體選擇性拮抗劑SB271046能改善精神分裂癥患者的認知癥狀，這可能是通過促進皮質(zhì)和海馬谷氨酸和乙酰膽堿（ACh）的釋放發(fā)揮作用。盡管氯氮平具有5-HT7受體拮抗活性，并能促進前額皮質(zhì)ACh的釋放，但具有5-HT6受體激動活性的8-OH-DPAT也能促進前額皮質(zhì)ACh的釋放，而且5-HT2A/2C受體拮抗劑利坦色林與5-HT7受體具有更高的親和力，但并不影響前額皮質(zhì)ACh的釋放，因此，目前并沒有明確的證據(jù)證明5-HT7受體與ACh的釋放有關。

    2.6 D2/α1/2“型非典型抗精神病藥

    去甲腎上腺素（NA）與認知功能及情緒的調(diào)控有關，NA功能紊亂可引發(fā)精神分裂癥樣癥狀的出現(xiàn)，并使陰性癥狀加重、復發(fā)風險性增加。研究表明，非典型抗精神病藥的儀，受體拮抗活性可能與其抗精神分裂癥的療效相關。一方面，由于DA是NA的前體物質(zhì)，二者均貯存于去甲腎上腺素能神經(jīng)元的囊泡中，可被同時釋放出來，因此，給予α1受體拮抗劑哌唑嗪有抑制DA能神經(jīng)元活性的作用；另一方面，激動前額皮質(zhì)α1受體可通過脈沖依賴的方式增加5-HT的釋放，而給予抗精神病藥則可逆轉(zhuǎn)α1受體的效應，減少5-HT的釋放，抑制背側(cè)中縫核來源的5-HT通路。大多數(shù)抗精神病藥與D2受體均具有高親和力，并且臨床上聯(lián)合應用D2受體拮抗劑咪唑克生可增強經(jīng)典的D2受體拮抗劑的療效，咪唑克生選擇性地調(diào)節(jié)腹側(cè)被蓋核DA能神經(jīng)元的”點燃“,使前額皮質(zhì)的DA釋放增加，與此類藥物對認知癥狀的改善有關。盡管許多抗精神分裂癥藥物均具有α1和α2受體阻斷作用，但這些作用在精神分裂癥的治療中究竟占有多大比重尚不完全清楚。在前期研究中，α1/2受體雙重拮抗劑S-18327表現(xiàn)出潛在的抗精神分裂癥療效，在治療劑量也無錐體外系不良反應，預示了良好的開發(fā)前景。

    此外，其他正在研發(fā)中的抗精神病藥包括：亞型選擇性和（或）腦區(qū)選擇性DA受體調(diào)節(jié)劑、M型和（或）N型膽堿能藥物、腎上腺素能藥物、谷氨酸能藥物、神經(jīng)激肽3（neurokinin 3,NK3）受體拮抗劑、神經(jīng)降壓肽NTS1拮抗劑、**素1（cannabinoid 1,CB）受體拮抗劑等，但療效尚未有定論。

    3 結語

    自首個抗精神病藥氯丙嗪問世以來，抗精神病藥在精神分裂癥的治療中始終發(fā)揮著主要作用，使60%——70%患者的癥狀得以改善，但也有高達40%的患者出現(xiàn)嚴重的錐體外系不良反應。盡管與典型抗精神病藥相比，非典型抗精神病藥不但對陽性癥狀有效，對陰性癥狀和認知癥狀也均有良好的效果，且能顯著降低患者抑郁和**的傾向，錐體外系等嚴重不良反應明顯減少，患者耐受性和依從性較好，但也伴隨其他不良反應（如體質(zhì)量增加、代謝異常、直立性或**性低血壓、Q-T間期延長等），而且除了氯氮平之外，其他非典型抗精神病藥的療效并不比典型抗精神病藥更強，而氯氮平則由于嚴重的粒細胞缺乏癥的副作用使應用受限。為了克服目前抗精神病藥存在的各種局限性，新型抗精神病藥物的研發(fā)還有很大空間，研究人員正在尋找和開發(fā)更加安全有效的藥物。目前正在研發(fā)中的抗精神病藥以D2受體拮抗劑（或部分激動劑）/5-HT1A受體部分激動劑最具潛力，很有可能成為繼第二代非典型抗精神病藥之后的第三代抗精神病藥。

    目前藥物研發(fā)大多還是基于抗精神病藥的”典型“靶點，即DA和其他單胺能受體，然而將來新藥研發(fā)的方向還需跳出”典型“靶點的局限，從精神分裂癥的發(fā)病機制方面進行更細致的思考和分析。遺傳學和遺傳藥理學研究提供的信息雖不能直接治療疾病，但可以幫助我們預測患者對抗精神病藥物的反應性以及尋找新的藥物靶點；同樣，針對精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育學特征，研發(fā)出在精神分裂癥的早期階段即能阻止疾病發(fā)展進程的藥物，可能比精神分裂癥癥狀和認知障礙出現(xiàn)后再用藥治療取得更為理想的效果，當然這可能需要更長時間的努力和探索。

    （王真真， 張有志， 李云峰。 抗精神分裂癥藥物的研究進展[J]. 軍事醫(yī)學 ISTIC, 2013, 37（8）。）