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失眠患病率依次為醒后不解乏(38%)、夜間頻醒(32%)、入睡困難(21%)和早醒不能再睡(21%)。35-40%的失眠病人共患一種以上的精神疾病,以情感障礙、焦慮障礙和物質(zhì)濫用最常見。
失眠可降低職責(zé)履行,降低生產(chǎn)力,降低生活質(zhì)量,增加曠工曠課率,增加意外事故率,增加健康護(hù)理費(fèi)用,增加抑郁癥率(5倍),惡化精神疾病和內(nèi)科疾病,故需治療。治療失眠的目標(biāo)要現(xiàn)實(shí),如果病人6——7小時(shí)睡眠白天就能感覺良好,不一定需要8小時(shí)不間斷的睡眠。
1 非處方藥和保健藥
1.1 抗組按藥幾項(xiàng)一過性和小型非安慰劑試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),苯海拉明25—50mg改善主觀睡眠潛伏期和睡眠質(zhì)量,但3——4天后發(fā)生耐受。如果病人正服心血管藥,有認(rèn)知損害、尿潴留或排尿不暢,應(yīng)避免用抗組胺藥。
1.2 褪黑激素給10例志愿者晚8時(shí)服褪黑激素5mg,可縮短睡眠潛伏期,延長主觀睡眠;就寢前15分鐘服褪黑激素,則不縮短睡眠潛伏期,提示不同時(shí)間服褪黑激素的效果不同。
難治性失眠。難治性失眠病人服褪黑激素1mg或5mg,非但不改善客觀入睡或睡眠持續(xù)時(shí)間,而且還減少主觀睡眠時(shí)間,提示褪黑激素治療難治性失眠無效。目前,美國食品藥品管理局未批準(zhǔn)褪黑激素用作催眠藥。
精神分裂癥。幾項(xiàng)研究顯示,精神分裂癥病人的夜間褪黑激素升高較遲鈍,褪黑激素有鎮(zhèn)靜性能,其升高遲鈍可解釋精神分裂癥的睡眠障礙率比常人高,Shami等隨機(jī)雙盲、交叉研究給伴睡眠障礙的精神分裂癥病人服褪黑激素2mg,明顯改善睡眠。
認(rèn)知和血管效應(yīng)。褪黑激素有鎮(zhèn)靜效應(yīng),白天服用可損害操作能力。褪黑激素能激動褪黑激素1型受體,收縮血管;激動褪黑激素2型受體,舒張血管。血壓正常者服褪黑激素降低血壓,而高血壓服硝苯吡啶穩(wěn)定者服褪黑激素升高血壓。
1.3 L-色氨酸合成褪黑激素的基質(zhì),促進(jìn)睡眠。美國食品藥品管理局2001年2月公布的資料表明,1989年至少有1500例服L-色氨酸者引起嗜酸性粒細(xì)胞增多癥-肌痛綜合征,其中37例死亡,于是限制了在食物中添加L-色氨酸。
1.4 纈草酊是一種纈草植物衍生物,美國食品藥品管理局將之歸為營養(yǎng)物質(zhì)。纈草酊能激活大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的腺苷受體,可能還是1-氨基丁酸(GABA)回收抑制劑,故可增加慢波睡眠。其撤退癥狀類似苯二氮卓類藥物(BZDs)的撤退癥狀。4個報(bào)告表明,纈草酊可引起肝中毒,故禁用于活性肝病。有認(rèn)為纈草酊是一種細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)抑制劑,但有矛盾結(jié)果。
1.5 飲酒飲酒入睡常迅速耐受,下半夜增加夜醒頻度,惡化腿不寧綜合征和阻塞性睡眠窒息,是治療長期失眠的不良選擇。
2 抗抑郁藥
抑郁癥“充分治療”后,即使緩解心境癥狀,還可殘留失眠,而失眠是抑郁復(fù)發(fā)的最強(qiáng)預(yù)報(bào)指標(biāo)。鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥治療失眠比抗抑郁的用量低。
2.1 曲唑酮曲唑酮治療失眠比治療抑郁更常見。早期研究給9例病人服曲唑酮150mg/夜×3周,比較斷藥前后,發(fā)現(xiàn)曲唑酮不改善睡眠潛伏期或總睡眠時(shí)間,但降低覺醒性,增加慢波睡眠(3,4相睡眠),改善主觀睡眠質(zhì)量,提示曲唑酮至少能短期治療原發(fā)性失眠,但50mg的效果不如唑吡坦10mg.
2.2 米氮平6例重性抑郁癥病人用米氮平治療2周(第1周15mg,第2周30mg),主觀改善睡眠發(fā)作潛伏期和總睡眠時(shí)間。將米氮平固定劑量與逐漸增量比較,發(fā)現(xiàn)兩組改善睡眠潛伏期和總睡眠時(shí)間的效果相似,提示米氮平增量對失眠效果未必更好。
2.3 三環(huán)抗抑郁藥兩個小型研究表明,阿米替林改善睡眠連續(xù)性的效果不一致,多慮平(25-50mg)增加總睡眠時(shí)間,改善主觀睡眠質(zhì)量。看來,失眠共患抑郁癥時(shí)可選用鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥。
2.4 抗抑郁藥與苯二氮卓(BZD)受體激動劑BZD受體激動劑包括苯二氮卓類藥物(如***和**)和選擇性α1亞單位苯二氮卓受體激動劑(如唑吡坦、**和艾司佐匹克隆)。鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥說明書上未限制其持續(xù)使用時(shí)間,使人們誤以為,鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥比苯二氮卓受體激動劑更安全。其實(shí),鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥比BZD受體激動劑的安全差。只有當(dāng)伴物質(zhì)濫用的失眠時(shí),選用鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥才更有利,因?yàn)楸蕉渴荏w激動劑強(qiáng)化物質(zhì)濫用。
3 抗精神病藥
3.1 典型抗精神病藥典型抗精神病藥增加總睡眠時(shí)間和睡眠功效,縮短睡眠潛伏期和睡眠發(fā)作后醒來時(shí)間。其中氯丙嗪還延長快眼動潛伏期,增加慢波睡眠。
3.2 不典型抗精神病藥在抑郁癥,氯氮平增加總睡眠時(shí)間、睡眠功效和2相睡眠,縮短睡眠潛伏期、慢波睡眠和覺醒時(shí)間。在精神分裂癥,奧氮平增加總睡眠時(shí)間、2相睡眠、慢波睡眠和快眼動睡眠,縮短覺醒和1相睡眠,利培酮增加慢波睡眠;在正常人,奎硫平誘導(dǎo)睡眠,改善睡眠連續(xù)性??咕癫∷幐纳扑呓Y(jié)構(gòu)可能對抗精神病本身有利。
3.3 治療鎮(zhèn)靜不良反應(yīng)病例研究顯示,利他林改善氯氮平的鎮(zhèn)靜效應(yīng)。病例報(bào)告和開放標(biāo)簽嘗試研究發(fā)現(xiàn),莫達(dá)芬尼輔助抗精神病藥治療,縮短總睡眠時(shí)間,增加喚醒時(shí)間,減輕疲勞,提高生活質(zhì)量,但精神分裂癥病人服**有復(fù)燃或惡化精神病的危險(xiǎn)性。
3.4 睡行癥典型抗精神病藥治療可引起睡行癥,特別是當(dāng)抗精神病藥聯(lián)合碳酸鋰時(shí)。開始服奧氮平也觀察到睡行癥,因?yàn)閵W氮平增加慢波睡眠,故增加喚醒障礙(睡行癥是一種喚醒障礙)。
3.5睡眠有關(guān)運(yùn)動障礙包括不寧腿綜合征和間歇性肢體運(yùn)動障礙,這兩種障礙均有多巴胺能不足,抗精神病藥阻斷多巴胺受體,理論上引發(fā)這兩種障礙,實(shí)際上,病人不服典型抗精神病藥2周以上,睡眠期間每小時(shí)5次以上腿急跳引起喚醒率達(dá)13%,而病人服典型抗精神病藥時(shí),這種率不過14%,看來典型抗精神病藥不明顯引發(fā)這兩種障礙。
一個病例報(bào)告發(fā)現(xiàn),奧氮平治療與不寧腿綜合征和間歇性肢體運(yùn)動障礙有關(guān)。第二個病例報(bào)告表明,利培酮治療與不寧腿綜合征和間歇性肢體運(yùn)動障礙有關(guān),在換成另一種不典型抗精神病藥后,這兩個病例都緩解。最后,奎硫平在健康人群依賴于劑量引起間歇性肢體運(yùn)動障礙,在雙相I型障礙病人引起不寧腿綜合征。
3.6 睡眠性窒息精神分裂癥病人常服不典型抗精神病藥,后者常引起肥胖,而肥胖可引起睡眠性窒息,用鼻腔持續(xù)正壓通氣治療可明顯改善這種窒息。
4 苯二氮卓受體激動劑
4.1 療效
4.1.1 改善睡眠病人服**或氟安定,74—84%的報(bào)告失眠改善,并因此而再次服藥。當(dāng)精神分裂癥用抗精神病藥治療時(shí),其殘留失眠可用苯二氮卓受體激動劑治療,但應(yīng)少用,特別是共患睡眠性窒息、酒精或藥物濫用史的病人。
4.1.2 減少慢波睡眠給8例無睡眠障礙志愿者雙盲交叉服氟安定15mg,26mg(原文如此)或45mg安慰劑,結(jié)果發(fā)現(xiàn),氟安定各種劑量比安慰劑均明顯減少慢波睡眠(P均<0.05)。
4.1.3 改善內(nèi)科癥狀Ealsh等對伴失眠的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人研究發(fā)現(xiàn),服**治療6夜,比安慰劑明顯縮短早晨關(guān)節(jié)僵硬的持續(xù)時(shí)間。這可能與**改善了失眠引起的不適有關(guān)。
4.2 用法
4.2.1 選擇種類入睡困難宜用短效苯二氮卓受體激動劑(如咪噠唑侖)或雷美爾通(雷美替胺,ramelteon);夜間頻醒或廣泛性焦慮宜用長效苯二氮卓受體激動劑(**);當(dāng)伴有物質(zhì)濫用時(shí),可選雷美爾通。
4.2.2 服用劑量開始服低劑量,如效果不滿意,幾天后漸增量,以達(dá)最低有效劑量。如果失眠或白天痛苦太嚴(yán)重,需要立即緩解,開始可用稍大劑量。某些精神疾病病人需用比推薦劑量高的BZD受體激動劑才有效。
4.2.3 服用時(shí)間應(yīng)睡前或睡前幾分鐘服苯二氮卓受體激動劑。如服用距睡前時(shí)間過長,可增加不良反應(yīng)危險(xiǎn)性。雷美爾通說明書上說明,可在睡前30分鐘內(nèi)服用。
4.2.4 服用期限對一過性失眠和短期失眠,臨床醫(yī)生喜歡用短效苯二氮卓受體激動劑,如唑吡坦或**,持續(xù)治療時(shí)間為4周之內(nèi)。一些長期失眠者服苯二氮卓受體激動劑有效后,難以斷藥,如果企圖斷藥,隨訪2年時(shí)再服率很高。故沒理由阻止該藥長期服用。
4.3 不良反應(yīng)
4.3.1 依賴多數(shù)病人服苯二氮卓受體激動劑限于2周之內(nèi),即使服用數(shù)月或數(shù)年,也罕見逐漸增量,逐漸增量說明病情加重或耐受,而耐受才會引起撤退癥狀,撤退癥狀是苯二氮卓受體激動劑依賴的主要原因。既然罕見逐漸增量,故依賴也罕見。有成癮傾向、突然中斷苯二氮卓受體激動劑者易感撤藥癥狀。
4.3.2 反跳反跳性失眠是當(dāng)突然中斷一種苯二氮卓受體激動劑時(shí),引起比療前還要重的失眠,一般僅持續(xù)一夜,中、短效苯二氮卓受體激動劑撤除時(shí)更易發(fā)生,長效苯二氮卓受體激動劑血藥濃度下降緩慢,不發(fā)生;中斷劑量越高,反跳越重;苯二氮卓受體激動劑持續(xù)使用時(shí)間不一定與反跳有關(guān)。用苯二氮卓受體激動劑最低有效量就能平抑這種失眠,然后逐漸減量。
4.3.3 順行性遺忘藥物吸收后識記困難。血藥濃度越高,識記越難;離睡眠越近,識記越難。這些因素均可導(dǎo)致服藥后回憶困難。
4.3.4 跌倒加拿大一項(xiàng)大型研究證明,單用**、抗抑郁藥和抗抽搐藥明確引起跌倒,苯二氮卓受體激動劑引起跌倒的危險(xiǎn)性報(bào)告自相矛盾。Bras—sington等發(fā)現(xiàn),64歲以上的失眠老人服與不服苯二氮卓受體激動劑的跌倒率都高,但無失眠的老人服苯二氮卓受體激動劑不增加跌倒率,提示失眠是跌倒的危險(xiǎn)因素。而BZD受體激動劑不是跌倒的危險(xiǎn)因素。
4.3.5 認(rèn)知和漫游癥苯二氮卓受體激動劑減退認(rèn)知和運(yùn)動功能,對睡眠期間有責(zé)任或義務(wù)者,如夜間需照顧幼童的父母,隨叫隨到的醫(yī)療或**人員,夜間需入廁的老人,應(yīng)告知其潛在風(fēng)險(xiǎn)。另外,苯二氮卓受體激動劑的鎮(zhèn)靜作用可引起漫游癥和自動癥意外。
4.3.6 藥物比較表2列出了美國食品藥品管理局未批準(zhǔn)治療失眠的BZDs,表3列出了美國食品藥品管理局批準(zhǔn)治療失眠的藥物。其中半衰期長的次日殘余效應(yīng)大(如白天思睡、運(yùn)動共濟(jì)差和跌傷),這對老人的危害尤大。
4.3.7慎用①苯二氮卓受體激動劑惡化阻塞性睡眠窒息,故不用于有阻塞性睡眠窒息者;②多數(shù)苯二氮卓受體激動劑經(jīng)肝代謝,故肝病者用量宜低;③苯二氮卓受體激動劑和雷美爾通在妊娠婦女的安全性未經(jīng)證實(shí),故不用于妊娠婦女;④有酒精中毒或藥物濫用史者服苯二氮卓受體激動劑應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測其依賴形成;⑤社會飲酒者中量飲酒強(qiáng)化了催眠效應(yīng),使安全界限變窄。
4.4選擇性α1亞單位苯二氮卓受體激動劑選擇性α1亞單位苯二氮卓受體激動劑的共同特點(diǎn)是:半衰期短,次日殘余效應(yīng)弱,撤退反應(yīng)輕,成癮危險(xiǎn)性小,治療老人失眠安全有效。在美國,這些藥物已成為催眠藥的主流。
4.4.1唑吡坦多導(dǎo)儀研究顯示,每夜服唑吡坦達(dá)5周持續(xù)有效,無奈受跡象。唑吡坦10mg間斷服用12周,與安慰劑相比,可改善睡眠潛伏期、覺醒頻度、總睡眠時(shí)間和睡眠質(zhì)量,在不服唑吡坦的夜間,也不發(fā)生反跳性失眠。
4.4.2**可天天服,也可間斷服,間斷服無明顯反跳。常在上床后再服,持續(xù)作用時(shí)間僅1——4小時(shí),不增加總睡眠時(shí)間。下半夜還有5小時(shí)就要起床,也可服用,醒后無殘余思睡效應(yīng)。
4.4.3艾司佐匹克隆原發(fā)性失眠服艾司佐匹克?。?mg/夜×6個月)比服安慰劑的主觀睡眠潛伏期短,醒來次數(shù)少、醒來持續(xù)時(shí)間短,總睡眠時(shí)間增加,睡眠質(zhì)量、白天警醒和健康感改善,其功效維持可達(dá)1年。
老年失眠。231例原發(fā)性失眠老人(65——85歲)隨機(jī)分配服艾司佐匹克隆1mg、2mg或安慰劑2周,結(jié)果2mg組比安慰劑組的睡眠潛伏期短(50分鐘;86分鐘,P=0.0034),但1mg組對睡眠潛伏期無明顯影響。
更年期婦女失眠。一項(xiàng)研究(N=410)發(fā)現(xiàn),艾司佐匹克隆比安慰劑治療更年期和絕經(jīng)早期的失眠有效,對誘導(dǎo)睡眠、維持睡眠、睡眠持續(xù)時(shí)間、睡眠質(zhì)量和次日功能均有較大改善。繼發(fā)性改善抑郁。FAVA等報(bào)告,艾司佐匹克隆聯(lián)合氟西汀比安慰劑聯(lián)合氟西汀的漢密爾頓抑郁量表評分低,即使除去睡眠項(xiàng)也是如此??赡苁前咀羝タ寺⊥ㄟ^改善睡眠而改善焦慮,通過改善焦慮而減輕抑郁嚴(yán)重度。
5其他催眠藥
5.1噻加賓為選擇性GABA回收抑制劑。38例健康成人每天限制睡眠5小時(shí)內(nèi)達(dá)4天,睡前服噻加賓8mg或安慰劑,結(jié)果噻加賓比安慰劑增加慢波睡眠,醒后不損害警醒性精神運(yùn)動性任務(wù),更好執(zhí)行威斯康辛卡片分類任務(wù)。另有研究發(fā)現(xiàn),噻加賓治療廣泛性焦慮癥相關(guān)聯(lián)的失眠有效。
5.2加波沙朵加波沙朵為突觸外GABAA受體激動劑,有3種效應(yīng):①縮短睡眠潛伏期:26例原發(fā)性失眠病人隨機(jī)分配服加波沙朵5mg、15mg或安慰劑,加波沙朵15mg比安慰劑明顯縮短睡眠潛伏期(24分鐘;30分鐘,P<0.05);②增加慢波睡眠:原發(fā)性失眠病人服加波沙朵15mg比服安慰劑增加慢波睡眠(114分鐘;94分鐘,P<0.001);③改善睡眠質(zhì)量:無睡眠紊亂的63——78歲志愿者連服加波沙朵或安慰劑3夜,加波沙朵比安慰劑的睡眠質(zhì)量好,睡眠深。
5.3雷美爾通為特異性褪黑激素l型和2型受體激動劑。達(dá)峰時(shí)間0.5——1.5小時(shí),起效快;半衰期1—2.6小時(shí),活性代謝物半衰期2——5小時(shí),清除快。故雷美爾通適用于入睡困難,給一過性失眠病人服雷美爾通16mg或64mg,能縮短睡眠潛伏期,增加總睡眠時(shí)間,兩種劑量療效相當(dāng)。給原發(fā)性失眠病人每夜服雷美爾通4—32mg,中度縮短睡眠潛伏期,但不增加總睡眠時(shí)間。美國執(zhí)行機(jī)構(gòu)唯一不控制的睡眠藥物就是雷美爾通。最近,美國食品藥品管理局已批準(zhǔn)雷美爾通治療入睡困難。
雷美爾通無濫用潛力,無撤退癥狀,無反跳性失眠。升高成年婦女的催乳素水平,降低成年男性的睪酮水平。雷美爾通經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P4501A2代謝,輕度肝病就能升高雷美爾通血藥濃度,中度以上肝病者應(yīng)慎用。氟伏沙明抑制細(xì)胞色素P4501A2,戲劇性升高雷美爾通血清濃度,應(yīng)避免聯(lián)用。
總之,苯二氮卓受體激動劑治療失眠安全有效,而非處方藥和保健藥、鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥、抗精神病藥和其他催眠藥治療失眠尚缺乏系統(tǒng)支持證據(jù)。
(喻東山. 失眠的藥物治療[J]. 四川精神衛(wèi)生, 2013, 26(2): 133-137.)
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