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非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)靶標(biāo)和治療策略

2013-09-11 10:34 閱讀:2460 來源:CSCO教育文集 責(zé)任編輯:李思杰
[導(dǎo)讀] 目前已知的具有顯著分子特征的標(biāo)志有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變和ROS1突變等。然而發(fā)現(xiàn)新的可利用的驅(qū)動(dòng)基因一直是研究的熱點(diǎn)。本文主要結(jié)合2013年美國(guó)ASCO年會(huì)對(duì)NSCLC新興靶標(biāo)檢測(cè)和治療策略治療的進(jìn)展作一簡(jiǎn)單簡(jiǎn)介。

    進(jìn)入21世紀(jì)后,隨著肺癌驅(qū)動(dòng)基因研究的逐步深入,肺癌靶向治療已取得較大進(jìn)展。根據(jù)分子標(biāo)志篩選特定的疾病人群,應(yīng)用阻斷此標(biāo)志的化合物來抑制腫瘤生長(zhǎng)已成為治療肺癌的新思路。我們處于肺癌靶標(biāo)檢測(cè)和靶向治療如火如荼的時(shí)代,通過開發(fā)靶向抑制癌癥特異突變基因的藥物,近年來有明確驅(qū)動(dòng)基因并接受響應(yīng)靶向治療的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的中位生存已達(dá)3.5年。目前已知的具有顯著分子特征的標(biāo)志有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變和ROS1突變等。然而發(fā)現(xiàn)新的可利用的驅(qū)動(dòng)基因一直是研究的熱點(diǎn)。本文主要結(jié)合2013年美國(guó)ASCO年會(huì)對(duì)NSCLC新興靶標(biāo)檢測(cè)和治療策略治療的進(jìn)展作一簡(jiǎn)單簡(jiǎn)介。
 


    一、EGFR-TKI一線治療

    Afatinib為不可逆ErbB家族阻斷劑,可以阻斷EGFR(ErbB1)、HER2(ErbB2)及ErbB4信號(hào)傳導(dǎo)。LUX-Lung3試驗(yàn)已經(jīng)明確,EGFR突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)一線afatinib治療療效優(yōu)于培美曲塞+順鉑(DDP)。2013ASCO年會(huì)報(bào)告來自中國(guó)的LUX-Lung6的研究結(jié)果,該項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ 期臨床試驗(yàn)入組目前最大樣本量EGFR突變陽(yáng)性肺腺癌患者364例,比較一線afatinib(試驗(yàn)組)和吉西他濱+卡鉑(GC,對(duì)照組)的療效。其中試驗(yàn)組242例,對(duì)照組122例。試驗(yàn)結(jié)果表明試驗(yàn)組主要終點(diǎn)無進(jìn)展生存(PFS)顯著延長(zhǎng)(11.0個(gè)月對(duì)5.6個(gè)月,HR=0.28,P=0.0001),所有亞組分析均為陽(yáng)性,試驗(yàn)組客觀有效率(ORR,66.9% 對(duì)23.0%,P=0.0001)和疾病控制率(DCR,92.6%對(duì)76.2%,P=0.0001)均有顯著差異?;?3%事件的總生存(OS)分析顯示,兩組無顯著差異(HR=0.95,P=0.7593)?;颊邔?duì)afatinib治療耐受性良好。這也再一次證明EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC進(jìn)行一線EGFR-TKI療效較優(yōu)。

    二、EGFR-TKI二線治療

    目前,厄洛替尼和多西他賽為晚期NSCLC二線標(biāo)準(zhǔn)治療,但由于BR21研究是將二線厄洛替尼與最佳支持治療進(jìn)行對(duì)比,因此日本學(xué)者在DELTA研究中直接比較了二線標(biāo)準(zhǔn)治療厄洛替尼和多西他賽治療晚期NSCLC,其中150例入組厄洛替尼組(EGFR野生型109例),151例入組多西他賽組(EGFR野生型89例)。當(dāng)不考慮EGFR突變時(shí),兩組中位PFS和OS無差別;但對(duì)于EGFR野生型患者,厄洛替尼組和多西他賽組PFS分別為1.3個(gè)月和2.9個(gè)月(HR=1.44,P=0.013),兩組OS無差別。該研究正面回答了困擾人們很久的一個(gè)問題,即對(duì)于EGFR野生型晚期NSCLC,二線多西他賽治療優(yōu)于厄洛替尼。

    如果說DELTA研究入組時(shí)對(duì)EGFR基因狀態(tài)未加選擇,那么來自中國(guó)的CT0806研究則對(duì)該問題進(jìn)行了明確的說明。該項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期研究共入組157例EGFR野生型晚期NSCLC患者,比較了二線吉非替尼(81例)和培美曲塞(76例)的療效。培美曲塞組PFS (4.8個(gè)月對(duì)1.6個(gè)月,HR=0.51,P<0.0001)、ORR (14.7% 對(duì)13.3%,P=0.814)和DCR(61.3%對(duì)32.0%,P<0.001)均優(yōu)于吉非替尼,OS數(shù)據(jù)尚不成熟。該研究更加明確證實(shí),在EGFR野生型晚期NSCLC二線治療中,培美曲塞優(yōu)于吉非替尼。

    上述兩項(xiàng)研究是對(duì)EGFR-TKI二線治療的重新定位,再一次表明對(duì)于EGFR突變檢測(cè)有重要意義。

    三、EGFR-TKI療效預(yù)測(cè)

    EGFR-TKI的敏感指標(biāo)及療效預(yù)測(cè)問題在臨床中本已非常明確,但仍有學(xué)者進(jìn)行探索。意大利PROSE研究探索了蛋白質(zhì)組學(xué)檢測(cè)預(yù)測(cè)EGFR-TKI的療效。研究將患者血漿進(jìn)行MALDI質(zhì)譜分析,根據(jù)8個(gè)質(zhì)譜峰將患者分為VeriStart Good (VS-G)或VeriStrat Poor(VS-P)組。既往研究證實(shí),VeritStrat治療前分型與EGFR-TKI治療OS有關(guān),而與化療無關(guān)。PROSE研究目標(biāo)人群為既往接受一線含鉑方案化療的晚期NSCLC患者,每組患者1∶1隨機(jī)接受化療(培美曲塞或多西他賽,129例)或厄洛替尼靶向治療(134例)。其中化療組97例進(jìn)行EGFR突變檢測(cè),6例突變,而厄洛替尼組93例進(jìn)行檢測(cè),8例突變。PROSE研究是首項(xiàng)完整的前瞻性標(biāo)志物分層的研究,證實(shí)治療-標(biāo)志物交互作用。VS-P組患者(30%——35%)化療預(yù)后優(yōu)于厄洛替尼,VS-G組患者(65%——70%)厄洛替尼與化療生存相似。雖然血漿蛋白質(zhì)組分型對(duì)EGFR野生型或未知的NSCLC二線治療有指導(dǎo)意義,但對(duì)患者血液進(jìn)行復(fù)雜的蛋白質(zhì)譜分析,其臨床應(yīng)用前景值得懷疑。

    FAST ACT2研究是一項(xiàng)在一線吉西他濱/鉑類化療間歇期(d15——d28)加入厄洛替尼治療晚期NSCLC的安慰劑隨機(jī)對(duì)照多中心Ⅲ期臨床研究。2013年ASCO 年會(huì)報(bào)道了FAST-ACT2研究通過血漿檢測(cè)EGFR突變的結(jié)果,共224例患者的血漿進(jìn)行了EGFR突變檢測(cè),檢測(cè)方法為cobas EGFR blood test試劑盒,結(jié)果顯示血漿檢測(cè)和石蠟組織EGFR突變的陽(yáng)性/陰性預(yù)測(cè)值分別為93%(68/73)和86%(130/151),總一致性為88%(198/224),血漿檢測(cè)的敏感性為77% (69/90),特異性為96% (129/134),血漿EGFR突變陽(yáng)性患者接受聯(lián)合治療的中位PFS為13.8個(gè)月,單獨(dú)化療為6.1個(gè)月。

    四、ALK基因重排

    ALK基因重排在NSCLC中的意義已為人們熟知,發(fā)生率約3%——7%.ALK重排NSCLC患者對(duì)克唑替尼(crizotinib)敏感,ORR為60%,中位PFS為 8——10個(gè)月,多數(shù)患者1——2年內(nèi)出現(xiàn)耐藥,中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)多見。耐藥機(jī)制有多種,如ALK耐藥突變(L1196M)及旁路替代等。

    LDK378是選擇性ALK抑制劑,前期研究證實(shí)對(duì)crizotinib耐藥的EML4-ALK基因突變?nèi)鏛1196M、G1269S、G1202R和C1156Y有抑制作用。2013ASCO 年會(huì)報(bào)告的多中心Ⅰ期臨床試驗(yàn),入組131例ALK重排的惡性腫瘤患者,包括123例NSCLC.59例完成劑量爬坡,確定LDK378的最大毒性劑量為750mg一天一次。在88例可評(píng)價(jià)的NSCLC患者中,ORR為70%,其中64例crizotinib耐藥患者的亞組分析顯示ORR為 73%.LDK378療效持續(xù)時(shí)間為7.4個(gè)月,78%的療效維持超過6個(gè)月。NSCLC患者中位PFS 為8.6個(gè)月。最常見的副作用為惡心、腹瀉及乏力。研究認(rèn)為,LDK378對(duì)于多種ALK突變陽(yáng)性的NSCLC有效,包括crizotinib耐藥患者,不論其有無奈藥突變。LDK378相關(guān)的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)即將展開。

    五、ROS1基因重排

    作為NSCLC的亞群,ROS1受體酪氨酸激酶基因重排對(duì)crizotinib敏感,在NSCLC中發(fā)生率約為1.7%.2013ASCO年會(huì)研究者對(duì)crizotinib治療ROS1重排NSCLC繼續(xù)進(jìn)行了補(bǔ)充報(bào)告。共有33例ROS1陽(yáng)性NSCLC患者入組,31例接受crizotinib治療,在25例療效可評(píng)價(jià)患者中,ORR為56%,8周和16周DCR為76%和60%.中位PFS尚未達(dá)到,因?yàn)?0%的患者仍在隨訪中,6個(gè)月PFS率為71%.主要毒副作用是視覺障礙、惡心及腹瀉。雖然該研究仍在繼續(xù),但足以說明crizotinib治療ROS1陽(yáng)性NSCLC有效。

    六、BRAF V600E突變型


    BRAF V600E突變陽(yáng)性NSCLC約占NSCLC的1.6%,尤見于腺癌。既往研究表明,V600E突變陽(yáng)性者預(yù)后較差。BRAF激酶抑制劑dabrafenib成功的案例最初見于黑色素瘤的治療。2013ASCO大會(huì)報(bào)告了Ⅱ期臨床試驗(yàn)BRF113928的中期分析結(jié)果。該試驗(yàn)為單臂研究,入組25例Ⅳ期一線化療進(jìn)展的NSCLC,BRAF V600E突變陽(yáng)性,其中12例仍在服藥,13例已停藥。最初入組的20例患者經(jīng)療效確認(rèn)后ORR為40%,DCR為60%,中位療效持續(xù)時(shí)間為84天。最常見的副作用包括關(guān)節(jié)痛、背痛、頭痛、乏力、發(fā)熱等。該研究首次證實(shí)BRAF抑制劑dabrafenib對(duì)于BRAF V600E突變型NSCLC有效。這直接導(dǎo)致研究擴(kuò)大樣本量并將該藥推向一線治療。該研究顯然引起了人們極大的興趣。

    七、血管抑制劑


    Nintedanib為口服血管緊抑制劑,靶向抑制VEGFR1-3、FGFR1-3、PDGFRα/β及RET.2013ASCO年會(huì)報(bào)告的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照雙盲研究(LUME-lung 1)入組1313例晚期NSCLC患者,隨機(jī)接受nintedanib或安慰劑聯(lián)合多西他賽二線治療。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組和對(duì)照組中位PFS分別為3.4個(gè)月對(duì)2.7個(gè)月(P=0.0019),

    OS分別為10.1個(gè)月對(duì)9.1個(gè)月(P=0.270)。亞組分析發(fā)現(xiàn),對(duì)于腺癌患者,試驗(yàn)組和對(duì)照組中位PFS 分別為4.0個(gè)月和2.8個(gè)月(P=0.0193);OS分別為 12.6個(gè)月和10.3個(gè)月(P=0.0359)。對(duì)于鱗癌患者,試驗(yàn)組和對(duì)照組中位PFS分別為 2.9個(gè)月和2.6個(gè)月(P=0.02);OS分別為 8.6個(gè)月和8.7個(gè)月(P=0.8907)。該研究最終證實(shí)多西他賽聯(lián)合nintedanib可顯著延長(zhǎng)患者PFS,并且可顯著延長(zhǎng)腺癌患者OS.該結(jié)果對(duì)于肺癌抗血管生成藥物來說值得進(jìn)一步探索。

    與LUME-lung 1研究設(shè)計(jì)相似,多中心隨機(jī)雙盲Ⅱ期臨床研究LUME-lung 2對(duì)比了nintedanib或安慰劑+培美曲塞二線治療非鱗癌NSCLC的療效。但結(jié)果似乎并沒有那么鼓舞。該研究中期分析發(fā)現(xiàn)無效結(jié)果后,被提前終止。然而試驗(yàn)組(353例)和對(duì)照組(360例) PFS分別為4.4個(gè)月和3.6個(gè)月(P=0.04),DCR為61%和53%(P=0.039)。兩組OS和有效率(RR)無顯著差異。

    八、熱休克蛋白Hsp90抑制劑

    Ganetespib是新的二代熱休克蛋白Hsp90抑制劑,單藥治療ALK+及BRAF突變NSCLC有效。單藥或與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用耐受性良好。與其他二代Hsp90抑制劑相比,ganetespib視覺損害較小。2013ASCO 年會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(GALAXY-1),比較了ganetespib或安慰劑聯(lián)合多西他賽二線治療晚期NSCLC的療效。結(jié)果顯示,ganetespib組和對(duì)照組ORR為 19%和13%;中位PFS為4.5個(gè)月和3.2個(gè)月(P=0.038)。研究根據(jù)患者確診疾病晚期的時(shí)間分為大于和小于等于6個(gè)月兩組。重新分析后發(fā)現(xiàn),確診時(shí)間>6個(gè)月的患者試驗(yàn)組ORR(20%對(duì)15%)、PFS(5.4個(gè)月對(duì) 3.4個(gè)月,P=0.0041)及OS(10.7個(gè)月對(duì)6.4個(gè)月,P=0.0093)顯著優(yōu)于對(duì)照組。該研究尚未發(fā)現(xiàn)明確的標(biāo)志物,結(jié)果尚待進(jìn)一步證實(shí)。

    九、NTRK1基因融合

    美國(guó)科羅拉多大學(xué)腫瘤中心得貝勒(Doebele)教授為中心的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),NTRK1基因融合可能是肺癌新的治療靶標(biāo)。該研究團(tuán)隊(duì)利用第二代測(cè)序技術(shù)(NGS)檢測(cè)了36例EGFR、KRAS、ALK 和 ROS1“全陰性”的肺腺癌腫瘤組織,并應(yīng)用熒光原位雜交(FISH)技術(shù)在另一組61例“全陰性”的樣本中進(jìn)行了篩選。對(duì)表達(dá)新的NTRK1基因融合的細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)化和藥理學(xué)抑制分析。結(jié)果表明,在2例腫瘤樣本中鑒定出含有由NTRK1編碼的TrkA激酶結(jié)構(gòu)域的基因融合,包括MP**-NTRK1 (M21;N14)和 CD74-NTRK1 (C8;N12)融合。實(shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)驗(yàn)證了mRNA的表達(dá)和融合部分的確認(rèn),F(xiàn)ISH分析檢測(cè)到NTRK1基因相關(guān)的斷裂5'/3‘信號(hào)。第3例樣本由FISH分析確認(rèn)。將MP**-和 CD74-NTRK1克隆并表達(dá)于NIH3T3和Ba/F3細(xì)胞顯示,TrkA激酶結(jié)構(gòu)域激活和轉(zhuǎn)化。利用候選泛Trk抑制劑(ARRY-772、-523、-470)、CEP-701以及克唑替尼(crizotinib)處理表達(dá)NTRK1基因融合的細(xì)胞,降低了融合蛋白的磷酸化,并抑制了細(xì)胞的增殖。用克唑替尼治療含有MP**-NTRK1基因融合的患者可導(dǎo)致稍短暫的腫瘤縮小。該研究用NGS或FISH確定了肺腺癌的一種新的基因融合,即NTRK1融合,進(jìn)一步關(guān)于NTRK1融合在肺癌中的發(fā)生頻率和特征的研究正在進(jìn)行中。


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