近年來，我國淋巴瘤的發(fā)病率呈現(xiàn)不斷上升的趨勢，據(jù)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤防止研究辦公室的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，自1998年至2010年，北京市淋巴瘤發(fā)病率年增長5.17%.因此，淋巴瘤在臨床工作中愈發(fā)受到關(guān)注。

    淋巴瘤的診治近幾年也取得了顯著的進(jìn)展，尤其是B細(xì)胞淋巴瘤，隨著首個單抗類靶向藥物利妥昔單抗（R）的問世，侵襲性淋巴瘤的治愈率得到較大幅度提高，惰性B細(xì)胞淋巴瘤患者的生存質(zhì)量和生存時間也獲得較大改善，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP類方案幾乎成為所有B細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。

    但是，與靶向治療和免疫化學(xué)治療相關(guān)的特殊并發(fā)癥也日益凸顯，影響臨床醫(yī)生的治療抉擇。乙型肝炎病毒（HBV）再激活就是其中比較突出的問題。

    目前學(xué)界普遍認(rèn)為，非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者乙型肝炎病毒（HBV）的感染率高于一般人群，尤其是在亞洲國家。我國是乙型肝炎發(fā)病大國，普通人群的感染率為7.18%,淋巴瘤患者的感染率尚缺乏詳細(xì)數(shù)據(jù)，但據(jù)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科統(tǒng)計(jì)，NHL患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性率為11.6%,核心抗體（HBcAb）陽性率為47.9%,均高于普通人群，其中，以B細(xì)胞淋巴瘤合并HBV感染為主。

    由于免疫化療（如利妥昔單抗）和（或）化療可誘發(fā)HBV再激活，導(dǎo)致爆發(fā)性肝炎，甚至引發(fā)肝衰竭，嚴(yán)重影響患者的治療過程和生命。

    因此，以中國抗惡性淋巴瘤聯(lián)盟（union   for China Lymphoma Investigators,UCLI）專家為主，聯(lián)合部分感染科和肝病科專家共同研討制定了《淋巴瘤免疫化療患者HBV再激活預(yù)防與治療專家共識》，旨在規(guī)范我國淋巴瘤診療行為，提高淋巴瘤的整體治療水平。本文將對共識中的要點(diǎn)進(jìn)行解讀。

    關(guān)注HBV再激活

    盡管多項(xiàng)研究所報(bào)告的數(shù)據(jù)差別較大，但是通常認(rèn)為NHL患者化療后HBV的激活率為20%——70%,特別是使用利妥昔單抗的患者，HBV激活率可能高達(dá)70%,激活后不經(jīng)治療者死亡率為13%.

    因此，在《美國**綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）非霍奇金淋巴瘤治療指南》中，特別設(shè)有“利妥昔單抗導(dǎo)致HBV再激活的預(yù)防及治療”章節(jié)，建議對HBsAg和（或）HBcAb陽性的患者，在接受利妥昔單抗治療和化療時，應(yīng)加大對HBV再激活的關(guān)注程度，及時預(yù)防性給予抗HBV治療。

    但也無需對這類病例的治療產(chǎn)生過度懼怕的心理，隨意更改標(biāo)準(zhǔn)治療方案，進(jìn)而影響患者的治療質(zhì)量。

    對于合并HBV感染的NHL患者，在接受化療或者免疫化療之前，應(yīng)充分了解HBV的存在狀態(tài)，對于HBsAg和（或）HBcAb陽性的患者要給予充分重視，檢測病毒載量（HBV DNA），HBV DNA可測的患者均應(yīng)給予預(yù)防性抗病毒治療。

    重在預(yù)防

    由于HBV再激活常表現(xiàn)為爆發(fā)性肝炎和肝壞死，導(dǎo)致肝衰竭，預(yù)后極差。因此早期預(yù)防性抗病毒治療顯然優(yōu)于HBV再激活出現(xiàn)后的干預(yù)性治療。

    何時開始預(yù)防性抗病毒治療？目前尚未明確開始預(yù)防性抗病毒治療的最優(yōu)時機(jī)，但各項(xiàng)研究基本傾向于在免疫化療前1周開始，可有效抑制病毒復(fù)制，降低耐藥發(fā)生率，保證免疫化療順利進(jìn)行，并盡可能降低了停止抗病毒治療后延遲性HBV再激活的發(fā)生。

    何時開始淋巴瘤治療？病毒載量降低到何種程度可以開始淋巴瘤治療也是存在爭議的問題。目前學(xué)界基本認(rèn)為，基線病毒載量（HBV DNA）降低至<2000 IU/mL以下，即可以在繼續(xù)抗病毒治療的情況下，同時接受標(biāo)準(zhǔn)的利妥昔單抗聯(lián)合CHOP類方案治療。

    但是臨床常常會遇到患者病情進(jìn)展快，無法等待病毒載量降低至安全基線之下再行淋巴瘤治療，此時可暫時避免應(yīng)用易導(dǎo)致HBV再激活的藥物（如糖皮質(zhì)激素和利妥昔單抗），待抗病毒治療后、病毒載量降至安全基線以下后再重新考慮聯(lián)合這些藥物。

    預(yù)防性抗病毒治療的療程？預(yù)防抗病毒治療的療程也是目前尚未明確的問題。抗病毒治療的療程與免疫抑制的強(qiáng)度、抗病毒藥物的耐藥情況以及宿主-病毒因素有關(guān)?？紤]到HBV再激活可能發(fā)生在免疫化療結(jié)束后免疫恢復(fù)重建期間，結(jié)合現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，建議在全部化療（免疫化療）結(jié)束后應(yīng)繼續(xù)抗病毒治療至少6個月，并根據(jù)免疫化療前HBV DNA水平、HBV感染狀態(tài)以及免疫化療方案，適當(dāng)延長抗病毒治療時間。

    是否所有患者均需預(yù)防性抗病毒治療？對于HBcAb陽性、HBsAg陰性、HBV DNA不可測的患者，是否給予預(yù)防性抗病毒治療尚有爭議?；煼桨钢泻蠬BV再激活高風(fēng)險的藥物，如糖皮質(zhì)激素和（或）利妥昔單抗，如果不考慮預(yù)防性抗病毒治療，應(yīng)密切監(jiān)測HBV DNA病毒載量。

    合理用藥

    預(yù)防性抗病毒治療應(yīng)優(yōu)先選用抑制HBV作用強(qiáng)且耐藥率低的核苷（酸）類似物，如恩替卡韋，尤其是免疫化療前病毒載量高且預(yù)計(jì)抗病毒時間較長患者。如果預(yù)計(jì)免疫化療（或者化療）時限<1年，或者出于經(jīng)濟(jì)原因，可以選用拉米夫定，但是易產(chǎn)生耐藥，需密切監(jiān)測HBV DNA病毒載量，一旦出現(xiàn)耐藥，需及時調(diào)整治療方案。

    及時監(jiān)測

    HBV再激活的原因 HBV 再激活可發(fā)生在免疫化療期間或整個療程完成之后，甚至治療結(jié)束后1年以上仍然可以發(fā)生HBV再激活。這其中可能原因?yàn)椋好庖呋熎陂g患者機(jī)體免疫功能低下，導(dǎo)致HBV進(jìn)入活躍復(fù)制狀態(tài)，受感染的肝細(xì)胞增多；免疫化療結(jié)束后患者機(jī)體免疫功能重建，T/B淋巴細(xì)胞識別并攻擊HBV感染的肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和炎癥反應(yīng)。

    HBV再激活的臨床表現(xiàn) HBV再激活的臨床表現(xiàn)輕重不一，輕者可僅表現(xiàn)為無癥狀的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，部分患者可自行緩解；重者可出現(xiàn)黃疸、腹水、凝血異常及腦病等肝衰竭征象，若不及時給予有效治療，病死率高。因此，臨床應(yīng)密切、及時監(jiān)測HBV DNA病毒載量及肝功能。

    HBV再激活的定義 目前，HBV再激活的定義尚不統(tǒng)一，較常用的定義為： ①在免疫化療或免疫抑制劑治療期間或之后，血清中HBV DNA由不可測轉(zhuǎn)為可測，或HBV DNA病毒載量較基線水平升高一個對數(shù)值以上；②以ALT升高為主要表現(xiàn)的肝臟炎癥損傷，并排除藥物性肝損傷等其他原因?qū)е碌母喂δ軗p害，即可診斷為 HBV再激活，應(yīng)及時給予干預(yù)性抗病毒治療。

    重視合作

    隨著各種靶向藥物的不斷問世，HBV再激活的問題越來越多地受到腫瘤科、血液科及肝病科、感染科醫(yī)生的關(guān)注。但仍有很多問題存在爭議和不確定性，需要更充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)和多學(xué)科合作。

    治療過程中若遇到疑難問題，或者患者發(fā)生HBV再激活，應(yīng)及時和肝病科、感染科醫(yī)生溝通與合作，提高淋巴瘤的整體治療水平。