慢性心絞痛是缺血性心臟病的一種常見表現(xiàn)。藥物治療是減少心絞痛發(fā)作，提高患者生活質(zhì)量的主要方法。前面我們講述了常用的標(biāo)準(zhǔn)治療，如硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑。本篇主要介紹新興的抗心絞痛治療。

    續(xù)前篇：慢性心絞痛的藥物治療和新興療法（1）三、新興的抗心絞痛治療：生理或代謝

    本節(jié)討論的抗心絞痛治療已經(jīng)發(fā)展了數(shù)十年。許多抗心肌缺血藥物對心肌代謝的影響多于對心律或血管張力（生理效應(yīng)）的影響。二十世紀(jì)七、八十年代治療方法開發(fā)的審批要求與目前要求顯著不同，標(biāo)準(zhǔn)通常包括需要顯示最大運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間（TED）的增加，臨床上報(bào)告心絞痛的減少，或與安慰劑對比整體安全性的評(píng)估。世界各地不同的監(jiān)管要求導(dǎo)致這些療法有效性的差異。這些藥物的藥理學(xué)已經(jīng)在別處討論過。用藥注意事項(xiàng)見表5.

    表5 處方新型抗心絞痛藥物的注意事項(xiàng)

 

    （一）新興的生理療法

    伊伐布雷定可選擇性抑制竇房結(jié)起搏細(xì)胞的If電流，降低心律。在健康受試者中，伊伐布雷定對靜息心律和運(yùn)動(dòng)心律的減少與**的作用類似。兩種藥物對心律收縮壓乘積的降低（提示心肌耗氧量減少）的作用也類似。在直立傾斜試驗(yàn)中，伊伐布雷定引起的心律降低小于**，證實(shí)不存在負(fù)性肌力作用。

    幾個(gè)RCT研究了慢性心絞痛患者，將TED改善和每周心絞痛發(fā)作減少作為終點(diǎn)。結(jié)果顯示，伊伐布雷定的兩個(gè)終點(diǎn)與其他抗心肌缺血藥物相似。在一項(xiàng)優(yōu)效性RCT中，伊伐布雷定對TED的改善優(yōu)于阿替洛爾，但并沒有減少心絞痛發(fā)作頻率。

    一項(xiàng)開放標(biāo)簽非隨機(jī)研究42評(píng)估了2330例接受治療的慢性心絞痛患者（β受體阻滯劑[100%],鈣通道阻滯劑[18%],長效硝酸酯類藥物[11%]）的生活質(zhì)量（QOL）。年齡≥75歲或心律<50次/分的患者接受低劑量伊伐布雷定（2.5mg BID）。 4個(gè)月隨訪時(shí)，患者報(bào)告的QOL評(píng)分改善，靜息心律和心絞痛發(fā)作顯著減少。開放標(biāo)簽的設(shè)計(jì)限制了對這項(xiàng)研究的解釋，但它表明，臨床實(shí)踐中許多患者只能接受低劑量伊伐布雷定的治療。

    為了評(píng)估伊伐布雷定的整體安全性，一項(xiàng)RCT納入19102例無心臟衰竭且靜息心律≥70次/分的穩(wěn)定性冠脈疾病患者，隨機(jī)接受伊伐布雷定7.5mg BID（年齡>75歲者5.0mg BID）或安慰劑治療。受試者原有治療藥物包括β受體阻滯劑（83%），鈣通道阻滯劑（31%），和硝酸酯類藥物（40%）。第3個(gè)月，伊伐布雷定治療組患者的平均心律明顯低于安慰劑組。在研究隨訪過程中，伊伐布雷定治療組的癥狀性心動(dòng)過緩、房顫和視覺障礙發(fā)生較多。嚴(yán)重的不良事件導(dǎo)致患13%的患者停止使用伊伐布雷定。第28個(gè)月，兩組死亡和非致命性心肌梗死的主要終點(diǎn)相似，除了預(yù)先設(shè)定的12 000例接受伊伐布雷定治療的慢性心絞痛患者亞組，其死亡和非致死性心肌梗死發(fā)生數(shù)量明顯升高，而心絞痛矛盾性的得以改善。這些發(fā)現(xiàn)對伊伐布雷定治療慢性心絞痛的安全性提出了質(zhì)疑。在穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病和左心室功能障礙的患者中，伊伐布雷定可降低心律≥70次/分患者的心臟衰竭相關(guān)住院。因此，伊伐布雷定應(yīng)僅用于治療伴有心臟衰竭的心絞痛患者，劑量不宜超過7.5mg BID.這些發(fā)現(xiàn)顯示出充分藥物暴露的重要性，以評(píng)估抗心絞痛治療的安全性。

    尼可地爾是煙酰胺硝酸酯，是一種具有NO供體能力和抗心絞痛的ATP敏感性鉀通道開放劑，直接擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈。此外，它對心肌具有輕微代謝作用。該藥已在5個(gè)小型RCT中得到評(píng)估，結(jié)果好壞參半。3個(gè)研究在沒有背景治療的情況下，評(píng)估尼可地爾與安慰劑或美托洛爾對TED的改善。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，安慰劑組與長效硝酸酯類藥物組的TED無差異。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)尼可地爾治療組早期TED升高，但14天后作用消失。尼可地爾的副作用包括多達(dá)一半的患者頭痛，造成10%的患者停止治療。

    一項(xiàng)RCT納入了5126例接受β受體阻滯劑（57%），鈣通道阻滯劑（55%）和硝酸酯類藥物（87%）治療的慢性心絞痛患者，旨在評(píng)估尼可地爾治療與安慰劑對比的長期安全性和有效性。雖然有39%的患者因頭痛而退出研究，尼可地爾可顯著降低復(fù)合主要終點(diǎn)，包括心血管死亡，非致死性心肌梗死或因胸痛意外住院。兩組（尼可地爾和安慰劑）間加拿大心血管協(xié)會(huì)分級(jí)相似，心絞痛報(bào)告未減少。一項(xiàng)納入5115例日本患者的觀察性、傾向性配對隊(duì)列研究平均隨訪2.7年，結(jié)果顯示，尼可地爾具有更大的治療效果。在527例服用其他ATP敏感性鉀通道阻滯劑，如治療糖尿病的磺脲類藥物的患者亞組中，尼可地爾沒有產(chǎn)生效益。尼可地爾可能是不能耐受標(biāo)準(zhǔn)抗心絞痛藥物者的選擇，但由于抗心絞痛作用數(shù)據(jù)缺乏限制了應(yīng)用，并且由于頭痛，大量患者退出研究。

    嗎多明是一種前藥，在肝中轉(zhuǎn)化為活性代謝物，具有擴(kuò)張靜脈容量血管（減少前負(fù)荷）的作用，通過抑制血栓烷發(fā)揮穩(wěn)定血小板的作用，并且具有產(chǎn)生NO的作用擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈。4項(xiàng)研究納入了無背景治療的慢性心絞痛患者，研究嗎多明。在第一個(gè)研究中，嗎多明與長效硝酸酯類藥物具有類似的血流動(dòng)力學(xué)特征。在隨后的研究中，接受嗎多明治療14天后，藥物改善TED的作用下降近40%,這表明時(shí)間延長會(huì)增加患者的耐受性。在一項(xiàng)緩釋嗎多明的安慰劑對照研究中，接受這種藥物治療的患者與安慰劑組相比，TED顯著改善，心絞痛發(fā)作減少。這項(xiàng)大型研究納入了533例患者，患者在安慰劑導(dǎo)入期后，根據(jù)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，被隨機(jī)分配到兩個(gè)不同的劑量嗎多明治療組。兩個(gè)嗎多明治療組的TED均顯著長于服用安慰劑期間，但是未校正訓(xùn)練效果。兩治療組患者每周心絞痛發(fā)作均顯著少于安慰劑導(dǎo)入期。最常見的副作用是頭痛和低血壓，較高劑量組中血壓較低者多于低劑量組。由于缺乏針對抗心絞痛藥物治療患者和大規(guī)模暴露研究，這種藥物尚不推薦使用。

    （二）新興代謝療法

    雷諾嗪是一種活性哌嗪衍生物，緩釋制劑每日服用兩次。開始治療后3天藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)，主要通過肝臟細(xì)胞色素P450（CYP）變體的CYP3A4介導(dǎo)的途徑代謝。因此，禁忌與代謝途徑類似的酮康唑、地爾硫卓、維拉帕米、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和HIV蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。辛伐他汀與雷諾嗪聯(lián)用，可使辛伐他汀濃度增加1倍，但對雷諾嗪的濃度無影響。

    雷諾嗪通過降低鈣超載，通過抑制晚期鈉電流——鈉離子的內(nèi)向電流，減少心肌缺血。在局部缺血區(qū)域這種效應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致鈣離子和鈉離子交換，使得細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載。抑制這種交換可防止鈣離子超載，并降低與動(dòng)脈缺血有關(guān)的左心室壁張力增加。

    雷諾嗪對心律或血壓沒有影響。這些數(shù)據(jù)表明，因其對鈉離子電流獨(dú)特的作用，雷諾嗪可能比其它藥物對左心室肥厚的患者更有效。同樣的特性導(dǎo)致校正的QT（QTc）延長，這導(dǎo)致其禁忌用于QT間期延長的患者，同時(shí)服用延長QT間期的藥物或伴有肝臟損害的患者。肝臟損害可導(dǎo)致藥物蓄積，而雷諾嗪引起的QT間期延長具有劑量依賴性。

    一些隨機(jī)對照試驗(yàn)評(píng)估了雷諾嗪治療慢性心絞痛患者，TED為主要終點(diǎn)。在未治療患者的交叉試驗(yàn)中，雷諾嗪治療可使TED延長。低劑量治療可減少頭暈（5%），惡心（2%）和便秘（2%）等副作用。在雷諾嗪與安慰劑的RCT中，在接受背景治療的患者中TED和心絞痛得到改善。在一個(gè)類似的研究中，45%接受最大劑量氨氯地平和長效硝酸酯類藥物治療的患者每周心絞痛發(fā)作頻率顯著降低。雷諾嗪可顯著改善西雅圖心絞痛問卷評(píng)估的生活質(zhì)量，僅考慮心絞痛頻率。

    一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究評(píng)估了雷諾嗪的長期安全性，研究納入745名患者（2233患者？年），平均入選TED研究2.8年；65歲以上的患者不太可能服藥，而那些有心臟衰竭病史的患者更可能繼續(xù)服用這種藥物。沒有患者出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)，QT間期僅平均增加2.4ms.

    為了評(píng)估對QT間期延長的關(guān)注，6560例非ST段抬高型急性冠脈綜合征的患者隨機(jī)接受靜脈注射雷諾嗪（市場上買不到），隨后口服藥物或安慰劑治療。雖然雷諾嗪治療的患者較少再發(fā)心肌缺血，但兩組符合住院指征后540天的主要終點(diǎn)，包括死亡，心肌梗死和復(fù)發(fā)性心肌缺血的發(fā)生率相似。不考慮雷諾嗪可輕微延長QT間期，心臟性猝死沒有差別，雷諾嗪顯著降低心律失常。在預(yù)先設(shè)定的亞組中，只有急性冠脈綜合征事件前的心絞痛患者（3565例）的主要終點(diǎn)支持雷諾嗪。同樣，在心絞痛患者的生活質(zhì)量亞組研究中，雷諾嗪可顯著改善患者的平均EQ-5D評(píng)分（EuroQol Group）、心絞痛發(fā)作頻率和QOL評(píng)分（西雅圖心絞痛量表評(píng)估）。一項(xiàng)研究納入了949例患2型糖尿病的慢性心絞痛患者，參與者接受藥物治療包括β受體阻滯劑（90%），鈣通道阻滯劑（29%），長效硝酸酯類藥物（34%），44%的患者服用兩種藥物，評(píng)估雷諾嗪的作用。結(jié)果顯示，雷諾嗪組心絞痛發(fā)作顯著少于安慰劑組，治療似乎對美國和歐洲的患者最有效。

    雷諾嗪是治療慢性心絞痛的一個(gè)合理選擇。由于其稀缺血流動(dòng)力學(xué)作用，它可以作為心律減慢（<70次/分）或低血壓患者的一線藥物。由于其對心肌獨(dú)特的影響，雷諾嗪也是彌漫性冠狀動(dòng)脈疾病的心絞痛患者很好的候選藥物。這種藥物的限制包括其副作用和藥物相互作用。

    曲美他嗪通過抑制線粒體長鏈3酮酰輔酶A硫解酶，減少脂肪酸的代謝，增加心肌糖代謝，從而增加細(xì)胞對缺血的耐受性。曲美他嗪多在男性慢性心絞痛患者中被評(píng)估。在這種藥物的第一項(xiàng)研究中，TED得到了改善，心絞痛發(fā)作頻率減少。副作用是疲勞（7%的患者），頭暈（7%）和肌肉痙攣（7%）。一薈萃分析評(píng)價(jià)了曲美他嗪的12項(xiàng)小型、雙盲RCT,這些研究對比了不同的療法。最大的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，曲美他嗪組TED和每周心絞痛發(fā)作顯著改善，并由于美托洛爾。

    在一項(xiàng)包括23項(xiàng)研究（1378例）的Cochrane薈萃分析中，曲美他嗪顯著減少每周心絞痛發(fā)作，但關(guān)于死亡率，心血管事件和生活質(zhì)量的數(shù)據(jù)很少。雖然曲美他嗪可能用于治療慢性心絞痛，但還沒有長期安全性和有效性的數(shù)據(jù)。

    馬來酸哌克昔林是一種抗心絞痛藥，可通過抑制肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT-1）改變心肌代謝。它在二十世紀(jì)七十年代被廣泛研究，但由于肝毒性和周圍神經(jīng)病變的報(bào)道而被停用。這些毒性作用來自于細(xì)胞色素P450系統(tǒng)導(dǎo)致所謂的哌克昔林緩慢積聚羥化，導(dǎo)致磷脂累積引發(fā)遺傳變異。保持哌克昔林的血漿濃度在150——600 ng/ml,有可能減少不良事件。在前兩項(xiàng)RCT交叉研究中，哌克昔林可顯著降低每周心絞痛發(fā)作。哌克昔林的主要副作用是頭暈；惡心、嘔吐、嗜睡、震顫也有報(bào)告。經(jīng)過在數(shù)例肝功能異常患者進(jìn)行測試，減少了哌克昔林的劑量。在幾個(gè)小型，安慰劑對照研究中，哌克昔林可使慢性心絞痛患者的TED升高，而經(jīng)過8周的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，由放射性核素心室造影術(shù)評(píng)價(jià)的做事功能無改變。在β受體阻滯劑（80%的患者聯(lián)合長效硝酸酯類藥物）難以治療的心絞痛患者中，哌克昔林在18周內(nèi)劑量未增加。哌克昔林產(chǎn)生的平均每周心絞痛率下降呈劑量相關(guān)性，高劑量使心絞痛發(fā)作頻率降幅最大。

    目前尚無慢性心絞痛的大型安慰劑對照研究完成。一項(xiàng)觀察性研究監(jiān)測了151例難患者的哌克昔林藥物濃度，包括難治性心絞痛（54%），心臟衰竭（33%）或二者都有（13%），隨訪5年。治療4個(gè)月后，69%的患者處于哌克昔林治療水平，21%的患者超出了治療范圍。治療難治性心絞痛的患者中，53（65%）例癥狀改善，難治性心絞痛是應(yīng)答的***預(yù)測因子。20%的患者由于副作用或安全問題而停止治療。5年全因死亡率為21%,但由于沒有對照組，這些結(jié)果不能形成觀點(diǎn)。雖然哌克昔林療法是不可用或受限的，在許多國家，它可以被用于治療已充分抗心絞痛治療的難治性心絞痛患者，規(guī)定每3個(gè)月檢測藥物血清濃度和肝功能。哌克昔林的長期安全性是未知的。

    別嘌呤醇是用于預(yù)防痛風(fēng)黃嘌呤氧化酶抑制劑，其抗心肌缺血作用的確切機(jī)制尚不清楚，但它可能會(huì)降低心肌需氧量或改善血管內(nèi)皮功能。在一項(xiàng)高劑量別嘌呤醇與安慰劑的慢性心絞痛交叉RCT中，65例冠脈造影記錄的冠心患者隨訪至少2個(gè)月，也應(yīng)用β受體阻滯劑（87%），鈣通道阻滯劑（22%），硝酸酯類藥物（48%）或尼可地爾（22%）治療。別嘌呤醇與安慰劑相比可顯著改善ST段壓低時(shí)間和TED.接受別嘌呤醇治療的患者可在運(yùn)動(dòng)高峰可獲得更快心律（與安慰劑相比），而收縮壓和舒張壓變化最小，心律血壓乘積的改善顯示出本藥的抗心肌缺血作用。別嘌呤醇還會(huì)使腦鈉肽濃度略微降低。總體而言，別嘌呤醇對每周心絞痛發(fā)作沒有影響，但它可在每周至少發(fā)作一次心絞痛的患者中有效地減少心絞痛頻率。對于雖然經(jīng)多種治療但仍舊有癥狀的患者，額外應(yīng)用別嘌呤醇可能是合理的?；颊咝枰獙δI功能進(jìn)行監(jiān)測，因?yàn)樗幬锒拘宰饔每蓪?dǎo)致嚴(yán)重腎功能不全。

    另一個(gè)新興的治療方法是米屈肼，可逆地抑制肉毒堿的生物合成，通過減少脂肪酸氧化改善血管緊張度。兩項(xiàng)針對接受標(biāo)準(zhǔn)療法的慢性心絞痛患者的研究已經(jīng)完成。在512例患者中對比增加劑量與安慰劑。米屈肼與TED的提高呈劑量依賴性，但僅在1000mg的劑量顯著優(yōu)于安慰劑。317例患者隨機(jī)接受米屈肼或安慰劑，評(píng)估藥物的長期療效。在12個(gè)月時(shí)，米屈肼組的TED約比安慰劑組延長了1分鐘。兩項(xiàng)研究均未報(bào)道心絞痛發(fā)作頻率和副作用。米屈肼不能被推薦，直到有更多的研究，解決其臨床應(yīng)用問題。

    胺碘酮、L-精氨酸、奧馬曲拉和睪酮貼劑用于慢性心絞痛患者（表8）均已做了研究。由于缺乏數(shù)據(jù)或毒性作用，這些藥物不能被推薦用于治療心絞痛。

    表8 研究性治療可減少心絞痛或心肌缺血，但不推薦患者使用

    慢性心絞痛的藥物治療和新興療法（3）

   譯自：Steen E Husted, E Magnus Ohman. Pharmacological and emerging therapies in the treatment of chronic angina. Lancet 2015; 386: 691-701