2014年11月22日，“第六屆慢性病毒性肝炎抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)會(huì)議”在沈陽召開。南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院侯金林教授在會(huì)上，總結(jié)了2014年乙型肝炎的研究亮點(diǎn)，并前瞻性介紹了2015年乙型肝炎研究方向。

    2014年乙肝研究亮點(diǎn)

    侯教授非常形象地將2014年乙型肝炎研究亮點(diǎn)總結(jié)為“三點(diǎn)一線”.三點(diǎn)為治療的起點(diǎn)、拐點(diǎn)和終點(diǎn)，意思是說2014年乙型肝炎的研究主要集中在三個(gè)點(diǎn)的相關(guān)問題上。起點(diǎn)的研究問題包括：優(yōu)選患者、初始聯(lián)合（初治聯(lián)合）；拐點(diǎn)的研究問題包括：增加藥物、轉(zhuǎn)換藥物；終點(diǎn)研究問題包括：停藥、HBsAg轉(zhuǎn)陰。

    初治患者聯(lián)合方案療效有限

    關(guān)于初始聯(lián)合，侯教授的報(bào)告主要是指初治患者的聯(lián)合治療方案。侯教授認(rèn)為在2014年的研究中主要體現(xiàn)為“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”,即治療慢性乙型肝炎的三種一線藥物[恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）、PEG-IFN-α]的聯(lián)合。他列舉了2項(xiàng)研究的結(jié)果。

    AASLD 2014上，法國Marcellin教授公布了一項(xiàng)PEG-IFN-α聯(lián)合TDF的全球隨機(jī)對(duì)照研究的48周結(jié)果。研究共計(jì)納入740例患者。結(jié)果顯示，TDF+PEG-IFN-α治療48周的HBsAg轉(zhuǎn)陰率最高（7.3%），其次為TDF+PEG-IFN-α治療16周后單用TDF 治療至48周以及PEG-IFN-α單藥治療48周組（兩組均為2.8%），TDF單用48周時(shí)的HBsAg轉(zhuǎn)陰率為0.試驗(yàn)仍在繼續(xù)中，TDF單藥治療的總時(shí)間為120周。

    上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院謝青教授牽頭的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)研究，評(píng)估了PEG-IFN-α聯(lián)合ETV的療效。結(jié)果于2014年12月發(fā)表于Clinical Infectious Diseases雜志上。該研究分為三個(gè)治療組，包括PEG-IFN-α單藥治療48周、PEG-IFN-α治療13周后加用ETV至36周再用PEG-IFN-α單藥治療至48周、ETV治療20周后加用PEG-IFN-α至24周再改為PEG-IFN-α單藥治療至68周。主要研究終點(diǎn)為從基線到治療24周后的HBeAg定量的下降水平，次要終點(diǎn)為治療結(jié)束和隨訪結(jié)束時(shí)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率以及HBeAg轉(zhuǎn)陰率。結(jié)果，三組患者治療24周后，HBeAg水平均顯著降低，且降低幅度相當(dāng)；同時(shí)，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也相近。

    侯教授評(píng)論說，截止目前研究顯示的初治患者的聯(lián)合治療方案療效優(yōu)勢(shì)不明顯，并未達(dá)到臨床所期待的更好的結(jié)果，HBsAg轉(zhuǎn)陰率均未超過10%.

    核苷（酸）類似物治療患者聯(lián)合或序貫PEG-IFN-α有助于安全停藥

    關(guān)于治療過程中，增加藥物（聯(lián)合）或轉(zhuǎn)換藥物（序貫）也是研究的熱點(diǎn)。這些研究通常是希望探索到核苷（酸）類似物安全停藥的方案。

    ARES研究是其中最有代表性的研究，該研究為荷蘭Brouwer等開展的一項(xiàng)全球多中心隨機(jī)對(duì)照研究。研究比較ETV治療24周后加用PEG-IFN-α或繼續(xù)ETV單藥治療療效。48周時(shí)獲得應(yīng)答的患者在72周時(shí)停用ETV.2014年EASL年會(huì)上，研究者公布了96周結(jié)果。結(jié)果表明，ETV+PEG-IFN-α治療組的持續(xù)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（69% vs.25%,P=0.049）及ALT復(fù)常+HBV DNA<2000 IU/mL的比例（79% vs. 25%,P=0.014）均顯著高于ETV單藥治療組。

    華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院寧琴教授等2014年發(fā)表于Journal of Hepatology的研究結(jié)果顯示，ETV治療HBeAg陽性患者9——36周，實(shí)現(xiàn)HBV DNA<1000 copies/mL+HBeAg<100 PEIU/mL時(shí)，加用PEG-IFN-α治療8周后停用ETV,繼續(xù)PEG-IFN-α單藥治療至48周。結(jié)果證明，48周時(shí)，換用PEG-IFN-α治療組比ETV單藥治療組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高，14.9% vs. 6.1%,P=0.0467.

    停藥標(biāo)準(zhǔn)研究將不再是熱點(diǎn)

    因?yàn)楹塑眨ㄋ幔╊愃莆镏委熉砸倚透窝资欠衲軌蛲Ｋ幨桥R床醫(yī)生和患者都很關(guān)注的問題。然而，侯教授講到，如果依據(jù)國際指南推薦的停藥標(biāo)準(zhǔn)，會(huì)導(dǎo)致較高的病毒復(fù)發(fā)。2014年，Gut雜志發(fā)表了Seto等的研究結(jié)果。他們對(duì)APASL指南推薦的HBeAg陰性患者的停藥標(biāo)準(zhǔn)[即至少間隔6個(gè)月的3次HBV DNA陰性（<20 IU/mL）]進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果并不理想。隨停藥時(shí)間，病毒學(xué)復(fù)發(fā)率逐漸升高，12周、24周、36周和48周的累積復(fù)發(fā)率分別為14.3%、74.2%、86.3%和91.4%.侯教授認(rèn)為，APASL指南相關(guān)的停藥標(biāo)準(zhǔn)肯定會(huì)進(jìn)行修訂，而有關(guān)停藥標(biāo)準(zhǔn)仍有待進(jìn)一步探索，但是這方面的研究將不再是熱點(diǎn)。

    2015年乙肝研究四方向

    關(guān)于2015年的研究方向，侯教授概括為四個(gè)關(guān)鍵詞--隊(duì)列、轉(zhuǎn)化、新藥和概念。他分別解釋了具體的內(nèi)容。隊(duì)列指隊(duì)列研究，包括醫(yī)院為基礎(chǔ)的隊(duì)列和社區(qū)為基礎(chǔ)的隊(duì)列。轉(zhuǎn)化包括三方面含義，即基礎(chǔ)轉(zhuǎn)臨床、臨床轉(zhuǎn)基礎(chǔ)、臨床轉(zhuǎn)社區(qū)。概念則指慢性乙型肝炎的治愈概念和細(xì)胞治療。

    侯教授希望，未來他們能夠?qū)⒁呀?jīng)建立的隨機(jī)對(duì)照研究（EFFORT研究、EXCEL研究、EXPLORE研究和特殊人群）隊(duì)列與大型臨床實(shí)踐研究隊(duì)列（080研究和醫(yī)院隊(duì)列）組合，進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以提高療效減少耐藥性和降低病死率。

    侯教授特別強(qiáng)調(diào)了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的重要性，他說，沒有轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，臨床研究將很難有所突破。他講到，一些療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，例如抗-HBc定量水平的預(yù)測(cè)價(jià)值的探索，會(huì)成為未來轉(zhuǎn)化研究的熱點(diǎn)。另外，B細(xì)胞的作用研究、肝纖維化定量檢測(cè)等也是未來轉(zhuǎn)化研究的重點(diǎn)。

    在乙型肝炎新藥研發(fā)方面，AASLD 2014上一些信息非常重要。多種新型抗HBV藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中TAF（tenofovir alafenamide fumarate）備受關(guān)注，所用藥物的劑量小，相應(yīng)的腎臟不良反應(yīng)就會(huì)減輕，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，目前已經(jīng)進(jìn)入到Ⅲ期臨床試驗(yàn)。此外，TLR-7激動(dòng)劑（GS-9620）是基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究最熱的一個(gè)通路，目前已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

    治愈的概念很熱門，主要是源于艾滋病的治療。已有多名專家提出了乙型肝炎治愈的概念。侯教授認(rèn)為，新型藥物的出現(xiàn)將使乙型肝炎治愈的概念提升到更重要的地位。

    另外，盡管目前關(guān)注的乙型肝炎聯(lián)合治療方案更多為核苷（酸）類似物間或與PEG-IFN-α的聯(lián)合，但是未來可能會(huì)出現(xiàn)更多新型藥物的聯(lián)合應(yīng)用，例如核苷（酸）類似物+cccDNA抑制劑+免疫調(diào)節(jié)劑+HBV抗原抑制劑。

    細(xì)胞治療是當(dāng)前轉(zhuǎn)化研究和臨床研究的熱點(diǎn)，主要集中在腫瘤和慢性病毒感染。甚至有人預(yù)言，免疫細(xì)胞治療時(shí)代已經(jīng)來臨。在腫瘤的細(xì)胞治療方面，已有很好的研究文章發(fā)表。2013年4月的數(shù)據(jù)顯示，全球注冊(cè)的免疫細(xì)胞相關(guān)臨床試驗(yàn)2419項(xiàng)，其中1761項(xiàng)為腫瘤治療，中國共注冊(cè)10項(xiàng)。在中國，300多家醫(yī)院開展了自體細(xì)胞治療項(xiàng)目，臨床病例已超過9萬例，多數(shù)為腫瘤患者，但是缺少隨機(jī)對(duì)照研究，療效仍無法評(píng)估。