他汀類藥物（簡稱他?。┙抵熜Ш煤托难塬@益明確已得到反復證實和充分肯定。但因其應用廣泛，諸多與此藥物相關的不良反應屢見報道。正確認識和處理臨床應用中出現(xiàn)的他汀不良反應十分重要。2011年我國心血管病學和臨床血脂學專家制定了關于他汀與癌癥風險、腎臟損害、新發(fā)糖尿病風險、肝臟損害和肌病等5個主要問題的專家觀點。

    他汀使用的潛在風險和獲益已成為中國醫(yī)生和廣大患者共同關注的公共健康問題。為此，他汀類藥物安全性評價工作組經(jīng)充分討論，針對目前他汀主要安全性問題及其處理對策達成了《他汀類藥物安全性評價專家共識》。我國著名心血管專家胡大一、趙水平、李建軍、葉平、趙冬、郭藝芳、李勇等專家教授參與了共識制定。共識全文發(fā)表于2014年11月份的《中華心血管病雜志》。摘要如下：

    一、他汀與肝臟安全性

    相關禁忌證：他汀禁用于活動性肝病、不明原因轉氨酶持續(xù)升高和任何原因肝酶升高超過3倍正常上限、失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭患者。非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，可安全應用他汀。慢性肝臟疾病或代償性肝硬化不屬此類藥禁忌證。

    臨床處理：我國血脂異常防止指南建議，他汀治療開始后4-8周復查肝功能，如無異常，則逐步調整為6-12個月復查1次；如AST或ALT超過3倍正常上限值（ULN），應暫停給藥，且仍需每周復查肝功能，直至恢復正常。輕度的肝酶升高小于正常值上限3倍并不是治療的禁忌證，患者可以繼續(xù)服用他汀，部分患者升高的ALT可能會自行下降。

    二、他汀與肌肉安全性

    臨床處理：僅有血CK升高而不伴肌痛或肌無力等其他肌損傷證據(jù)，并非他汀所致肌損傷。而出現(xiàn)肌無力或肌痛時，即便CK正常也提示他汀誘發(fā)了肌損傷。發(fā)生上述情況時不建議行肌活檢。目前國內外指南建議在開始他汀治療前檢測CK,治療期間定期監(jiān)測。在服用他汀類藥物期間出現(xiàn)肌肉不適或無力癥狀以及排褐色尿時，應及時監(jiān)測CK.如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應立即停止他汀治療。

    其他情況的處理如下：

    （1）如果患者報告可能的肌肉癥狀，應檢測CK,并與治療前水平進行對比。由于甲狀腺功能低下患者易發(fā)生肌病，因此，對于有肌肉癥狀的患者，還應檢測促甲狀腺素水平。

    （2）若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高，應排除常見的原因，如運動和體力勞動。對于有上述癥狀而又聯(lián)合用藥的患者，建議其適度活動。

    （3）當患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3-10×ULN），應進行隨訪、每周檢測CK水平，直至排除了藥物作用或癥狀惡化（應及時停藥）。如果連續(xù)檢測CK呈進行性升高，應慎重考慮減少他汀劑量或暫時停藥。然后決定是否或何時再開始他汀類藥物治療。

    （4）一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應停止他汀類藥物治療。必要時住院進行靜脈內水化治療。一旦恢復，應重新仔細評估他汀治療的風險一獲益情況。

    對于曾因服用他汀出現(xiàn)過肌病的患者，可考慮下列方法：

    （1）更改他汀種類：對肌病易感或停用后再次接受他汀治療的患者，盡量選用誘發(fā)肌病可能性相對較小的他汀。

    （2）調整藥物劑量：大劑量他汀強化治療過程中若出現(xiàn)相關肌病，可適當減少他汀用量并嚴密觀察臨床癥狀及實驗室指標變化。

    （3）間斷給藥：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血漿半衰期相對較長（15-20h），為他汀間斷用藥治療提供可能。

    （4）藥物聯(lián)合治療：在他汀的基礎上加用其他調脂藥（如依折麥布、貝特類、緩釋型煙酸等）不僅能達到全面調脂的目標，還能減少單獨他汀治療的藥物用量，減少相關肌病的發(fā)生。

    （5）補充輔酶Q10治療：有研究證實補充輔酶Q10治療后，可改善肌病的癥狀，但確切療效仍待驗證。

    三、他汀與新發(fā)糖尿病

    他汀對心血管疾病的總體益處與新發(fā)糖尿病風險之比是9:1,他汀類藥物對心血管疾病的保護作用遠大于新增糖尿病風險。使用標準劑量他汀不僅有效降低心腦血管事件，同時安全性和耐受性良好。大劑量他汀輕度增加新發(fā)糖尿病風險，但無論是絕對風險還是與他汀減少主要心腦血管事件相比，該風險的實際危害都很低。

    在適合使用他汀人群中需要繼續(xù)使用此類藥，特別是對有中度到高度心血管風險的人群及有明確動脈粥樣硬化性心血管疾病的人群，他汀應用方案和地位無需更改。但由于在老年人群中他汀增加新發(fā)糖尿病的風險比在年輕人群中高，特別是使用對血糖代謝可能有潛在影響的高劑量或強效他汀類藥物時，需要注意監(jiān)測血糖變化。現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，如果使用他汀對高血糖產(chǎn)生不利影響，此不利效應相對較小（平均增加0.3%或更少），可通過調整治療方案減少對血糖控制的影響。

    當開始他汀治療時，對未確診糖尿病患者的建議：

    （1）評估糖尿病危險因素以及心血管病危險程度，而對于糖尿病高危者，在他汀開始前篩查空腹血糖或HbAIC.

    （2）在使用他汀前和治療期間，強調飲食和體力活動對維持體質量的重要性，旨在減少患糖尿病和心血管病風險。每一次隨訪觀察應在標準條件（空腹、無外套、無鞋）評估體質量。定期測量腰圍。

    （3）依照現(xiàn)行指南，使用他汀降低心血管病風險，除非患者存在禁忌證。

    （4）如果患者在他汀類藥物治療過程中確診糖尿病，強調減肥和降糖藥，有指征地控制血糖和HbAlc.適當給予飲食及行為輔導。

    四、他汀與認識功能改變和神經(jīng)系統(tǒng)損害

    美國國家脂質協(xié)會建議：他汀對有心血管事件風險的患者有重要的健康獲益，其獲益遠遠大于認知功能障礙副作用的風險。雖然他汀類藥物的認知不良反應可能會在極少數(shù)人中發(fā)生，但支持因果關系的醫(yī)學證據(jù)不充分或根本不存在。這些副作用真正的發(fā)生率不能被當前已有數(shù)據(jù)確定。

    盡管如此，由于認知功能障礙的嚴重性、他汀類藥物的廣泛使用和認知功能障礙的患病率較高（由于很多原因，尤其是老化），患者對于認知功能的主訴應該被認真對待和妥善評估，包括在盡管已經(jīng)停用他汀但癥狀持續(xù)存在的患者中進行適當?shù)纳窠?jīng)心理測試。如果確定認知功能障礙沒有其他原因，應在仔細考慮獲益風險比后停止用藥。

    如患者在他汀治療過程中出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的癥狀，應做系統(tǒng)性評估，以排除繼發(fā)原因（如糖尿病、腎功能不全、酗酒、維生素B12缺乏、癌癥、甲狀腺功能低下、獲得性免疫缺陷綜合征或重金屬中毒等）。如果未發(fā)現(xiàn)其他原因，可終止他汀治療3-6個月，以明確周圍神經(jīng)病變的癥狀是否與他汀治療有關。停用他汀一定時間后，神經(jīng)病學癥狀沒有好轉，則應根據(jù)危險-獲益分析決定是否重新啟用他汀治療。

    五、他汀與腎臟損害

    美國脂質協(xié)會建議：（1）啟動他汀治療前評價腎功能，但在治療期間，不必因觀察不良反應而常規(guī)進行血清肌酐和蛋白尿的測定。（2）他汀治療時，如果血清肌酐升高，而無橫紋肌溶解征象，一般不需中斷他汀治療。但在某些病例，需要按照處方信息調整他汀劑量。（3）他汀治療時意外出現(xiàn)蛋白尿，不需中斷他汀治療，也不必調整他汀劑量。應努力尋找原因，視情況依據(jù)具體他汀處方信息調整他汀劑量。（4）慢性腎臟疾病不是使用他汀的禁忌證。然而，應根據(jù)腎功能不全的嚴重程度調整某些他汀劑量。另外，薈萃分析顯示，腎移植和透析患者使用他汀治療是安全的。

    【總 結】

    他汀是當今人類應用最為廣泛的藥物，大量的文獻報道了臨床所見他汀服用者出現(xiàn)的各種不良反應，其中部分不良反應可能與他汀直接相關。認識和防止他汀相關的不良反應非常重要，即可減輕患者因服他汀帶來的痛苦，也有助于動脈粥樣硬化性心血管病患者長期堅持服用他汀所產(chǎn)生的臨床獲益提高。

    他汀所產(chǎn)生不良反應不僅與個體遺傳基因有關，也與患者同時服用的藥物（或食物）所產(chǎn)生的相互作用關系密切。他汀從吸收開始，到肝攝取、代謝，并最終從肝臟消除后進入體循環(huán)或者膽道，其在機體內經(jīng)歷了復雜的代謝轉歸。為了盡可能降低他汀不良反應的發(fā)生率，對于中國人，所有他汀均采用較小劑量開始治療依然是最明智的做法。