一種天然抗生素原來是對(duì)抗結(jié)核病的致命***?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這種天然抗生素有一個(gè)意想不到的雙重功能，大大降低了TB細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的概率。這項(xiàng)研究成果發(fā)表在12月1日的《Nature Chemical Biology》雜志上。

    現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)使我們能夠合成越來越多的靶向藥物。但是，科學(xué)家們?nèi)匀灰獜拇笞匀荒赣H那里學(xué)習(xí)很多。吡啶霉素（Pyridomycin）——由非病原性的土壤細(xì)菌產(chǎn)生的一種物質(zhì)，已被發(fā)現(xiàn)是對(duì)抗引起結(jié)核病的一個(gè)相關(guān)細(xì)菌菌株的有效抗生素。瑞士洛桑聯(lián)邦理工大學(xué)（EPFL）的科學(xué)家們，發(fā)現(xiàn)了該分子這種意想不到的性能，目前，他們對(duì)這種分子如何發(fā)揮功能有了一個(gè)更好的理解。吡啶霉素復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)，使其能夠在結(jié)核桿菌中的一種關(guān)鍵酶的兩個(gè)部位上同時(shí)發(fā)揮作用，通過這種方式，大大降低了細(xì)菌產(chǎn)生多重耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院（ETH）的研究者及其同事們，將這項(xiàng)研究成果發(fā)表在12月1日的《Nature Chemical Biology》雜志上。

    瑞士洛桑聯(lián)邦理工大學(xué)（EPFL）全球衛(wèi)生研究所的主任Stewart Cole,帶領(lǐng)一個(gè)團(tuán)隊(duì)，在2012年發(fā)現(xiàn)了吡啶霉素的抗癆劑作用。通過抑制“InhA”酶的活性，吡啶霉素確實(shí)造成了細(xì)菌脂質(zhì)厚膜的爆裂。目前，科學(xué)家們已經(jīng)了解，這種分子是如何發(fā)揮這項(xiàng)功能的。

    雙重抗突變能力

    結(jié)核桿菌為了制造它的菌膜，需要InhA酶連同輔因子一起來激活酶?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，吡啶霉素能與輔因子結(jié)合，并中和它。

    但是，吡啶霉素的作用并不止于此。它還能阻止制造菌膜所需的、InhA結(jié)合部位的其他元素。論文的第一作者Ruben Hartkoorn解釋道：“數(shù)十年來，制藥工程的研究者們，一直都在尋找TB桿菌的這個(gè)弱點(diǎn)。”

    通過同時(shí)結(jié)合這兩個(gè)元素并中和它們，吡啶霉素阻止細(xì)菌生成菌膜，最終，細(xì)菌就像一個(gè)氣球**一樣破滅。更好的是，這個(gè)雙重功能大大降低了細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)闉榱水a(chǎn)生耐藥性，兩種不同的特異性突變必須在同一時(shí)間內(nèi)存在。這一點(diǎn)變得越來越重要，因?yàn)槎嘀啬退幗Y(jié)核病例呈上升趨勢(shì)。

    大自然的教訓(xùn)

    本研究的共同作者、EPFL教授Cole解釋說：“就藥物設(shè)計(jì)而言，這是來自大自然的一個(gè)有力的教訓(xùn)。相比較合成分子來說，天然發(fā)生的分子，其三維結(jié)構(gòu)經(jīng)常更加復(fù)雜，更加彎曲。正是這種結(jié)構(gòu)，使得吡啶霉素能同時(shí)結(jié)合到這兩個(gè)部位上。”

    事實(shí)上，雖然吡啶霉素能如此有效地結(jié)合，但是這種分子還沒有準(zhǔn)備好用于治療：因?yàn)?，它不能在患者體內(nèi)持續(xù)足夠長(zhǎng)的時(shí)間。這是生物工程技術(shù)能夠接替大自然的地方——發(fā)展這個(gè)分子的一種更加強(qiáng)壯的版本。這也正是Karl-Heinz Altmann帶領(lǐng)的ETH團(tuán)隊(duì)正在繼續(xù)進(jìn)行的研究工作。Cole說：“最終，我們能增加這個(gè)分子的結(jié)合位點(diǎn)，因此它能抑制其它致病菌的重要功能。”