房顫是臨床上最常見的心律失常之一，是導(dǎo)致卒中和外周動脈栓塞重要的獨立危險因素。大量隨機對照研究、隊列研究及注冊研究數(shù)據(jù)均顯示，口服抗凝藥（華法林）在預(yù)防房顫栓塞中作用顯著優(yōu)于阿司匹林。且越來越多的證據(jù)表明，與口服抗凝藥物相比，阿司匹林預(yù)防房顫卒中的作用有限。

    預(yù)防栓塞華法林遠優(yōu)于阿司匹林
 

    以往薈萃分析表明，與安慰劑或?qū)φ战M相比，華法林卒中風(fēng)險降低64%,全因死亡降低26%;而阿司匹林卒中風(fēng)險降低22%,且不降低全因死亡風(fēng)險。亞組分析 顯示，如果僅納入阿司匹林相關(guān)的研究，則卒中風(fēng)險僅降低19%,且未達到統(tǒng)計學(xué)意義。該薈萃分析中阿司匹林降低卒中的有利證據(jù)主要來源于SPAF-1研 究。SPAF-1是一項多中心隨機對照研究，每天應(yīng)用阿司匹林325 mg,結(jié)果顯示，對于適合抗凝的患者，阿司匹林組與對照組相比，卒中發(fā)生率降低94%,而對于不適合抗凝的患者，卒中風(fēng)險僅降低8%.雖然研究最終得出阿 司匹林組卒中發(fā)生率降低達42%,但該研究的內(nèi)在異質(zhì)性影響了研究結(jié)論的可信度。此外，該研究因華法林作用顯著優(yōu)于阿司匹林而提前終止，也會對研究結(jié)論產(chǎn) 生影響。

    房顫患者卒中風(fēng)險隨年齡增長而增加。而另一方面，華 法林抗栓治療隨著房顫患者年齡的增加，獲益逐漸顯著，而阿司匹林的作用卻隨之減弱。BAFTA研究入選了75歲以上老年房顫患者973例，結(jié)果顯示，在減 少致命性和致殘性卒中（包括缺血性和出血性）、顱內(nèi)出血和動脈栓塞方面，華法林[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）2——3]優(yōu)于阿司匹林75 mg qd.兩組出血風(fēng)險阿司匹林組并不低于華法林組。該研究結(jié)果提示，在出血風(fēng)險高的老年患者中，阿司匹林預(yù)防房顫卒中的獲益小于風(fēng)險。

    ACTIVE- A研究證實，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療降低房顫卒中風(fēng)險，優(yōu)于單獨應(yīng)用阿司匹林治療，而主要出血風(fēng)險與應(yīng)用華法林類似。ACTIVE-W研究則對 比了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療與華法林抗凝治療預(yù)防房顫卒中的有效性，研究入選6706例至少有1項卒中危險因素的房顫患者，隨機分為阿司匹林聯(lián) 合氯吡格雷抗血小板組和華法林抗凝組。結(jié)果顯示，華法林抗凝治療優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療，主要出血風(fēng)險兩組無顯著差異，次要出血風(fēng)險 和總出血風(fēng)險雙聯(lián)抗血小板組高于華法林抗凝治療組。研究結(jié)果提示，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷并不優(yōu)于華法林治療。

    大出血風(fēng)險阿司匹林并不低于華法林

    早 期的薈萃分析結(jié)果顯示，華法林大出血風(fēng)險略高于阿司匹林（2.2/100人年 vs 1.3/100人年）。然而，該研究入選的臨床試驗存在顯著的異質(zhì)性，如患者血壓控制水平、抗凝監(jiān)測、INR達標(biāo)時間等方面明顯不同，這影響了研究結(jié)果的 可信度。Hansen等對藥物監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析顯示，阿司匹林出血風(fēng)險略低于華法林（HR 0.93,95%CI 0.88-0.98），分析同時指出，阿司匹林的優(yōu)勢主要來源于非致命性出血，而華法林致命性出血發(fā)生率并不高于阿司匹林。BAFTA研究同樣顯示，華法 林抗栓治療大出血事件發(fā)生率與阿司匹林無顯著差異。

    Ogilvie 等對32項真實世界研究匯總分析指出，華法林引起大出血發(fā)生率與阿司匹林相似。近期發(fā)表在《內(nèi)科學(xué)文獻》的文章對1992——2007年美國醫(yī)保數(shù)據(jù)庫進行 分析顯示，15年間隨著華法林應(yīng)用率的上升，缺血性腦卒中的發(fā)生率由48/1000人年下降至17/1000人年，而出血性卒中發(fā)生率基本維持于2 /1000人年，這提示華法林在真實世界中應(yīng)用并未增加顱內(nèi)出血風(fēng)險。

    “真正低危”患者應(yīng)用阿司匹林無明顯獲益

    對 于卒中“真正低危”（年齡<65的孤立性房顫或CHA2DS2-VASc積分=0）的患者，服用阿司匹林抗栓能否獲益也是近年來研究的熱點。2006年日 本的一項多中心隨機對照研究，入選低危非瓣膜病房顫患者426例接受阿司匹林治療（150——200 mg qd）和445例患者不進行抗凝和抗血小板治療，終點事件包括心血管死亡、有癥狀性的腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作。結(jié)果顯示，阿司匹林組終點事件年發(fā)生率 3.1%（95% CI 2.1%-4.6%），對照組終點事件年發(fā)生率2.4%（95%CI 1.5%- 3.5%）。該研究因阿司匹林不可能優(yōu)于不治療而提前終止。Olesen等的研究對抗栓治療藥物的凈獲益進行了分析，結(jié)果顯示，華法林在除 CHA2DS2-VASc積分=0的患者外應(yīng)用均有明顯的獲益。即使對于HAS-BLED積分≥3分的患者，華法林降低缺血性腦卒中的獲益仍顯著高于增加 顱內(nèi)出血的風(fēng)險。而阿司匹林在CHA2DS2-VASc積分所有危險類型的患者中應(yīng)用均無明顯的凈獲益。因此，研究者指出，阿司匹林對非瓣膜性房顫患者無 應(yīng)用價值。基于以上研究，2012年歐洲心臟病學(xué)會房顫指南指出，真正低危的非瓣膜性房顫患者可以不接受任何抗栓治療。

    新型口服抗凝藥引領(lǐng)房顫抗栓未來

    與 傳統(tǒng)抗凝藥華法林相比，新型口服抗凝劑（NOAC）可固定劑量使用，無須監(jiān)測抗凝活性，與藥物、食物相互作用少，具有良好的安全性，為房顫患者血栓栓塞并 發(fā)癥的預(yù)防提供了新的選擇。目前包括直接凝血酶抑制劑（達比加群）、Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝藥，在房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域已 陸續(xù)完成相關(guān)研究并投入臨床使用。

    已 經(jīng)完成的RELY、ROCKET-AF和ARISTOTLE等研究證實，NOAC預(yù)防卒中和栓塞事件的有效性不劣于或優(yōu)于華法林。更為重要的是，NOAC 與華法林相比出血事件發(fā)生率顯著降低，尤其是顱內(nèi)出血事件。AVERROES研究對比了新型抗凝藥阿哌沙班和阿司匹林在抗栓中有效性和安全性的優(yōu)劣。研究 入選5599例至少有1項卒中危險因素的房顫患者，隨機分為阿哌沙班組（5mg bid）和阿司匹林組（81——324mg qd），終點事件包括卒中和體循環(huán)栓塞。隨訪1.1年，結(jié)果顯示，阿哌沙班組終點事件和年死亡率均低于阿司匹林組，大出血和顱內(nèi)出血年發(fā)生率兩組無顯著差 異。該研究因阿哌沙班明顯優(yōu)于阿司匹林而提前終止。NOAC由于其良好的藥理特征給房顫卒中預(yù)防帶來了新的選擇，正悄然改變房顫卒中預(yù)防的傳統(tǒng)格局，勢必 引領(lǐng)房顫卒中預(yù)防新時代的到來。

    非藥物治療：房顫栓塞預(yù)防的變革力量

    左 心耳封堵作為房顫患者血栓預(yù)防的新型治療策略近年來備受關(guān)注。2009年發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的PROTECTAF研究比較了左心耳封堵術(shù)（使用 Watchman封堵器）和華法林抗凝治療的有效性和安全性。該研究是一項多中心隨機對照研究，入選對象主要是有華法林適應(yīng)癥的卒中中-高危房顫患者。隨 訪18個月的初期結(jié)果表明，封堵組主要安全終點事件發(fā)生率低于華法林組（7.4/100人年 vs 4.4/100人年）。

    PROTECT- AF研究的事后分析顯示，卒中高?；颊咦笮亩舛屡R床凈獲益更大。近期發(fā)表的ASAP研究入選了125例具有服用華法林禁忌的卒中高危房顫患者，術(shù)后平均 隨訪14.4個月，操作相關(guān)的不良事件發(fā)生率為8.7%,卒中發(fā)生率僅為1.7%（預(yù)期發(fā)生率為7.3%）。研究顯示，有華法林禁忌的卒中高危房顫患者行 左心耳封堵安全有效。PREVAIL試驗作為2013年美國心臟病學(xué)會年會上原計劃開幕后公布的第一個臨床研究結(jié)果，因故突然取消。但初步的結(jié)果表明置入 成功率和并發(fā)癥發(fā)生率較前明顯降低，主要有效性終點封堵組也不劣于華法林組。從目前的臨床研究來看，隨著左心耳封堵器械的進步以及經(jīng)驗的積累，左心耳封堵 術(shù)可作為藥物治療預(yù)防房顫栓塞事件的重要補充之一，尤其適合服用抗凝藥物有禁忌證以及高齡、高出血風(fēng)險的患者。

    總之，已有的證據(jù)表明，大多數(shù)房顫患者應(yīng)用阿司匹林無效或作用甚微且風(fēng)險大于獲益。阿司匹林在房顫治療的歷史舞臺中將逐漸退出，房顫抗栓治療的新時代即將到來。