您所在的位置:首頁 > 腫瘤科醫(yī)學進展 > 2014 年黑色素瘤進展:標志性的一年
2014 年黑色素瘤治療取得巨大進步,包括新藥獲批、聯(lián)合治療和改善生存方面。來自洛杉磯機的 Antoni Ribas 博士和 Medscape Oncology 的 Nancy Terry 主編共同撰寫了 2014 年有關黑色素瘤的大事紀。
2012 年在 NEJM 上發(fā)表了一系列有關黑色素瘤的免疫治療研究,2013 年科學雜志宣布免疫治療是癌癥治療突破性進展,近期流行媒體的頭條都是有關免疫治療在各個腫瘤領域的發(fā)展程度。
從未有像 2014 年這樣令人充滿信心的一年,免疫治療取得雙倍的獲益,2014 ASCO 上有 6 篇黑色素瘤免疫治療文章,3 篇靶向治療文章。這些都在向我們展示這一領域的進展。
單藥 PD-1 抑制
阻滯 PD-1 免疫節(jié)點途徑促進癌癥免疫反應,最流行的藥物是 nivolumab 和 pembrolizumab.一項 II 期關于 pembrolizumab 的研究在 ASCO 上報告反應率接近 40%,但 ipilimumab 治療進展后病人反應率 28%.
未接受 ipilimumab 治療病人,大部分從未接受過其它治療,達到接近 40% 的緩解率,1 年生存 67%-69%,18 個月生存 62%,據(jù)此外推,病人中位生存至少可達 24 個月。這是非常讓人驚奇的結果。
9 月 FDA 批準 pembrolizumab 用于進展期或不能切除且對其它藥物無反應的病人。Pembroli- zumab 是第一個 FDA 批準作用于 PD 的抑制劑,是 FDA 優(yōu)先審查藥物,屬突破性治療,是孤兒藥品,這一切來源于發(fā)表在 The Lancet 的一項研究結果。
該項研究結果的文后編輯評論,這個研究為風起云涌的 PD-1 阻滯改善轉移黑色素瘤治療增加了新的砝碼。同時藥物也在等待歐洲獲得批準。
已經證實 Nivolumab 是另一個高活性 PD-1 藥物,比較單藥 Nivolumab 和化療,Nivolumab 反應率非常高。另一個同類研究在 2014ESMO 上發(fā)表,是一項 III 期研究,包括 405 名 ipilimumab 治療進展后病人。主要終點客觀反應率,nivolumab 和化療組分別為 32% 和 11%.
Ribas 醫(yī)生說,ipilimumab 治療后進展病人,對 nivolumab 有反應病人是單純化療病人 3 倍。這些結果與黑色素瘤病人和臨床醫(yī)生密切相關,其意義遠不止于黑色素瘤。
CheckMate066 試驗在黑色素瘤研究協(xié)會 2014 國際大會公布,同時發(fā)表于 NEJM,為 nivolumab 治療轉移性黑色素瘤提供新證據(jù)。該研究中 1 年生存率 72.9%,對照組 42.1% ,HR 為 0.42.澳大利亞 Georgina Long 博士是該研究發(fā)言代表,評論 Nivolumab 可能成為新的標準一線治療。Nivolumab 目前只在日本獲批,預期很快在其它國家地區(qū)獲批。
聯(lián)合免疫治療使生存達到新高度
單藥免疫治療結果如此之好,聯(lián)合治療結果可能會更好。COMBI-d 試驗中反應率和中位生存結果促使 FDA 有條件批準 dabrafenib(BRAF 抑制劑) 和 trametinib(MEK 抑制劑) 聯(lián)合應用治療不可切除和轉移黑色素瘤,黑色素瘤需表達 V600E 或 V600K BRAF 突變。
BRAF/MEK 聯(lián)合治療是否優(yōu)于單藥治療,答案在 ESMO 公布。2 個臨床試驗發(fā)表了結果,都是比較聯(lián)合 BRAF 和 MEK 抑制劑與 BRAF 抑制劑單藥。歐洲標準治療是單用一種抑制劑,美國標準治療是聯(lián)合 BRAF 和 MEK 抑制劑。2 個試驗都為新的實踐標準提供了明確的證據(jù)。
coBRIM 是 III 期臨床試驗,聯(lián)合 vemurafenib 和 MEK 抑制劑 cobimetinib,另一個試驗是 COMBI-v,比較 dabrafenib 聯(lián)合 trametinib 與單藥 vemurafenib.
coBRIM 試驗是全球多中心研究,全世界共有超過 100 家機構參與,招募 495 名病人。主要終點是 PFS,PFS 的 HR 為 0.51,聯(lián)合治療改善增加 49%.Vemurafenib 單藥中位 PFS 6.2 個月,聯(lián)合治療則為 9.9 個月。
對 coBRIM 試驗的 OS 有一個早期解讀,但仍不成熟,而且 OS 并不是主要研究終點,而是 PFS,但 HR0.65 非常鼓舞人心,中位生存二組都尚未達到。很明顯我們應當隨訪了解對 OS 的影響。
COMBI-v 研究 dabrafenib 和 trametinib 聯(lián)合同單藥 vemurafenib 比較。該研究全球多家機構開展,招募 704 人,主要終點 OS,HR 為 0.60,聯(lián)合組 40% 改善。
這項研究是 BRAF 和 MEK 抑制劑聯(lián)合治療與單藥 BRAF 抑制劑進行比較的研究,證實 OS 改善。中位 OS 聯(lián)合組仍未達到。單藥組中位 OS17.2 個月,中位 OS 聯(lián)合組尚未到達。PFS 與 OS 結果是相符合的。HR0.56,聯(lián)合組和單藥組的 PFS 分別為 11.4 和 7.3 個月。
BRAF/MEK 聯(lián)合:可能做為新的標準治療
Ribas 醫(yī)生說,根據(jù)這些研究可以清楚得出結論,BRAF 突變進展期黑色素瘤,聯(lián)合 BRAF 和 MEK 較單用 BRAF 抑制劑更好,聯(lián)合治療能更好的發(fā)揮效力。ESMO 口頭報告部分,專家稱聯(lián)合治療可能成為這類病人新的標準治療,這類病人約占總病人 40%.
去年 ASCO 上 I 期試驗聯(lián)合 ipilimumab 和 nivolumab 治療黑色素瘤顯示卓越活性成為頭條,被稱作真正非凡的治療。今年,該研究的長期結果獲得同樣評論,產生了超出預期的中位生存,達 40 個月,是單藥治療獲得的生存時間的雙倍。
就在幾年前,進展期黑色素瘤病人中位生存只有 1 年或更少,而在這項研究中,中位生存超過了 3 年。即使在靶向治療和免疫治療大行其道的當今,如果單藥治療,中位生存也只能達到 16-18 個月。
接受 ipilimumab/nivolumab 最大劑量聯(lián)合治療病人的 CR 率是 17%,試驗中的所有病人如果之前接受過治療,CR 率只有 10%.Weber 醫(yī)生說,ipilimumab/nivolumab 聯(lián)合治療黑色素瘤的結果是 ASCO 亮點。雖然在生存時間、反應率和副作用方面已經很好,但我們的目的是追求更高的治療水平。
新更新的數(shù)據(jù)中聯(lián)合治療反應率是 45%,nivolumab 和 ipilimumab 劑量分別為 1 mg/kg 和 3 mg/kg.方案計劃持續(xù) 96 周,反應率 45% 左右,但更重要的是 2 年生存 79%,這是讓人震憾的。這可能是我看到過的最好的 2 年生存,是黑色素瘤治療的地標性試驗。
但是生存率高的同時也伴有 62% 的 3/4 級免疫有關副反應,大部分是容易逆轉的。3/4 副反應率超過反應率時就必需引起注意。即使如此,大于 70% 的 2 年生存率在黑色素瘤中是非常突出的。
每個病人都需要獲得長生存
什么是 2014 年臨床實踐中單個最突出的進展?Weber 醫(yī)生說, PD-1 治療獲得高反應率和長生存,F(xiàn)DA 同意 pembrolizumab 上市。但這些局限在黑色素瘤范圍內,應當也適用于頭頸、肺、腎和其它實體瘤。未來 5 年內單細胞基因組檢查靶向和免疫藥物拮抗可能是主要方向,將引發(fā)更加個體化、改善的治療。
Grant McArthur 博士是墨爾本大學癌癥咨詢專家,在黑色素瘤國際大會上回顧了一年里有關黑色素瘤的內容。在最后的總結里他這樣評說:“這是積極樂觀、精彩的 1 年。我認為我們已經治愈了長期以來認為不可治愈的黑色素瘤。雖然我仍會向病人交待會進展至終末期,但我現(xiàn)在懷疑這樣做是否真的正確。”
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