一氧化氮（nitricoxide,NO）是20世紀90年代醫(yī)學生物領域中最重要的“明星分子”。作為生物體內一種結構最簡單的多功能生物信號分子，具有獨特的理化性質和生物學活性。自1986年Palmer等人通過實驗證實的具有擴血管作用的因子-內皮細胞衍生舒張因子（endothelium-derived relaxing factor,EDRF），本質就是一氧化氮（NO）以來，醫(yī)藥衛(wèi)生領域展開了對一氧化氮（NO）全面、系統(tǒng)和深入的研究，發(fā)現(xiàn)其在體內正常生理功能調節(jié)和許多疾病發(fā)生中起著十分重要的作用。一氧化氮（NO）能調節(jié)女性生殖過程，如排卵、著床、維持妊娠、調節(jié)分娩、調控月經(jīng)周期等。一氧化氮合酶（ nitricoxide synthase,NOS） 作為一氧化氮（NO）生成的關鍵因素，對其生理功能的發(fā)揮起著非常重要的作用，現(xiàn)已證實NOS分布于多種組織和細胞中，調節(jié)各種生理、病理過程，現(xiàn)將一氧化氮（NO）與生殖研究進展綜述如下。

    1.一氧化氮（NO）的性質、產(chǎn)生及其合成

    一氧化氮（NO）是迄今為止在體內發(fā)現(xiàn)的第一個氣體性信息分子。是哺乳動物中最小、最輕的具有獨特理化性質和生物學活性的信息和效應分子，是傳遞神經(jīng)信息、調節(jié)血壓以及機體防御等一系列生命活動必不可少的生物信使。它是通過與含鐵酶類結合而發(fā)揮其生物學功能的。 一氧化氮（NO）是由1個氮（N）原子和1個氧（O）原子構成的極性分子，是無電荷的自由基分子，既能提供孤對電子，也能接受電子，具有酸堿性。NO常溫下呈氣態(tài)，不穩(wěn)定，有毒性。其分子質量小，結構簡單，易溶于水及脂肪，容易彌散通過細胞膜，可在細胞內外自由擴散，化學性質極不穩(wěn)定，常規(guī)為一種氧自由基，能迅速與氧分子、超氧化陰離子及過氧化氫等反應而失活。NO的半衰期很短，約5-10秒，很快分解成代謝終產(chǎn)物如羥自由基（·OH-），二氧化氮自由基（一氧化氮（NO）2·）。在中性PH的生理條件下，一氧化氮（NO）與氧、超氧離子以及Fe2+、Cu2+等結合發(fā)揮功能。

    在體內，一氧化氮（NO）的生成可通過內源性和外源性兩種途徑。內源性NO的生成是在NO合成酶系統(tǒng)（NOS）的作用下，以左旋精氨酸（L-Arg）和分子氧為底物，經(jīng)過多步氧化還原反應生成。外源性途徑是由某些硝基化合物如硝酸甘油等與體內含巰基物質反應，產(chǎn)生一種不穩(wěn)定的S-亞硝基硫醇，后者自行分解形成NO。一氧化氮（NO）合成后被氧化成NO2-,以NO2-/NO3-的形式存在于細胞內外液中，NO從而失去活性。

    在內源性一氧化氮（NO）的合成中，NOS是最重要的限速酶，目前已知有三種異構體，神經(jīng)型（nNOS）和內皮型（eNOS）又稱為原發(fā)型，為Ca2+依賴型，受鈣離子及鈣調蛋白的調節(jié)，當細胞內Ca 2+濃度升高時迅速被激活，產(chǎn)生生理濃度的NO介導一系列生理功能。誘導型NOS（iNOS）為非Ca2+依賴型，其激活不需要細胞內的Ca2+濃度的升高。巨噬細胞、T淋巴細胞、干細胞、肌細胞及內皮細胞在受到多種刺激因素如外來抗原、脂多糖（LPS）、或細胞因子等刺激時，通過啟動基因轉錄合成iNOS，一經(jīng)表達即具催化活性及活性持續(xù)時間均遠超過另兩種NOS異構體，因而體內高出生理濃度的NO一般是iNOS被激活的結果。

    2.一氧化氮（NO）/NOS參與胚胎發(fā)育

    以往有研究發(fā)現(xiàn)NO對胚胎發(fā)育有一定促進作用，而NOS抑制劑則對胚胎發(fā)育有抑制作用。Biswas和Chwalisz在各自的研究中都發(fā)現(xiàn)，NOS抑制劑可顯著阻滯胚胎的發(fā)育。在給予NOS的競爭性抑制劑N-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）的孕鼠的子宮及輸卵管中沖出的胚胎中發(fā)現(xiàn)，其大多阻滯與細胞期。Gouge等研究NO在胚胎發(fā)育中的作用時發(fā)現(xiàn)，小鼠胚胎與NOS抑制劑L-硝基精氨酸一起培養(yǎng)時發(fā)現(xiàn)，第一天的鼠胚從單細胞發(fā)育至細胞不受影響，絕大多數(shù)的2細胞胚胎發(fā)育停滯；桑椹胚培養(yǎng)36小時仍不能發(fā)育至囊胚；所有囊胚均無孵出，并很快死亡。這一研究說明，一氧化氮（NO）對于細胞胚胎至囊胚的發(fā)育都是至關重要的。

    據(jù)報道，不同的NOS異構體對胚胎的影響也有不同。單個 NOS 基因敲除的小鼠植入前胚胎發(fā)育無異常，而雙基因（eNOS/iNOS， eNOS/nNOS ，iNOS/nNOS）敲除的小鼠胚胎在發(fā)育過程中最先損失。這說明雖然鼠胚胎多種亞型的 NOS可以起代償作用， 胚胎自身產(chǎn)生 一氧化氮（NO）對于早期鼠胚發(fā)育是必需的。

    Chen 等發(fā)現(xiàn)至少兩種 NOS（eNOS 和iNOS）在正常的鼠早期胚胎有表達，其在囊胚期免疫染色強于2,4細胞期和桑椹胚。Tranguch 等也證實植入前各期鼠胚胎均有eNOS表達，一氧化氮（NO）缺乏可抑制胚胎發(fā)育。但具體調節(jié)途徑尚不十分清楚。

    3.一氧化氮（NO）與著床

    胚胎著床發(fā)生于排卵后的特定時期，成功的胚胎植入取決于胚胎在子宮內膜的黏附性和子宮內膜對胚胎的接受性，這一過程受到一系列因素的精確調控。

    著床過程需要血管滲透性增加以及囊胚著床部位子宮靜止。一氧化氮（NO）是重要的內皮源性的血管擴張劑和平滑肌松弛劑，早有研究發(fā)現(xiàn)，NO可擴張子宮動脈和維持妊娠子宮靜止，但一氧化氮（NO）促進著床發(fā)生的最主要機制在于促使子宮內膜的蛻膜化，NO/NOS系統(tǒng)可能通過作用于子宮內膜的血管系統(tǒng)而在蛻膜反應中發(fā)揮作用，通過一氧化氮（NO）強大的血管舒張作用，以及子宮內膜血管通透性的增加而促進著床的發(fā)生。研究人員采用多種技術檢測了子宮內膜NOS的表達及活性，均發(fā)現(xiàn)子宮內膜iNOS和eNOS在分泌期時表達增強，而且在胚胎著床部位表達增加，分泌中期正是胚胎著床的時期，此時一氧化氮（NO）的增加，有利于著床部位血管擴張、血管通透性增加以及平滑肌的松弛。

    Chwalisz等研究發(fā)現(xiàn)NOS抑制劑可明顯抑制子宮內膜的蛻膜化從而影響胚胎的著床過程。人們在動物模型實驗中還發(fā)現(xiàn)給予NOS的競爭性抑制劑可使著床前胚胎數(shù)減少。Biswas等人在不同的妊娠期給予大鼠L-NAME，發(fā)現(xiàn)在妊娠3-5天，給2.5-3.5mg的L-NAME可完全抑制著床的發(fā)生，并且這種抑制作用可以被硝普鈉（一種NO的供體）所抵消，這一點說明L-NAME完全是通過抑制NO的產(chǎn)生而抑制著床的（也可通過誘導內皮素（ET）以及前列腺素產(chǎn)生而發(fā)揮作用。

    總之，NOS/NO是近年婦產(chǎn)科生殖生育領域研究的一個新熱點。已有大量資料顯示，NOS/NO 參與妊娠維持、分娩發(fā)動、卵泡發(fā)育、排卵及胚胎著床。但目前對于 一氧化氮（NO）在胚胎發(fā)育及著床過程中的具體作用機制尚不十分清楚，仍需進一步研究。