多發(fā)性骨髓瘤是不可治愈的惡性漿細(xì)胞疾病。雖然靶向治療及干細(xì)胞移植的廣泛應(yīng)用，顯著提高了多發(fā)性骨髓瘤完全緩解（CR）率及延長(zhǎng)了總生存期，但多發(fā)性骨髓瘤治療效果難以長(zhǎng)期維持。

    初治多發(fā)性骨髓瘤患者即使經(jīng)過有效的化療和干細(xì)胞移植，仍會(huì)復(fù)發(fā)，并最終進(jìn)入難治階段。復(fù)發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤治療緩解率低，中位生存期短，嚴(yán)重危害了患者的健康。如何為復(fù)發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤患者選擇合適的治療方案仍然是一大難題?，F(xiàn)就復(fù)發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤診療過程中相關(guān)的要點(diǎn)進(jìn)行闡述。

    1 復(fù)發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤的定義及產(chǎn)生機(jī)制

    復(fù)發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤可分為3類：（1）復(fù)發(fā)性MH是指接受一次及一次以上治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展，需要進(jìn)行挽救性治療的患者；（2）復(fù)發(fā)且難治性多發(fā)性骨髓瘤是指對(duì)挽救性治療無反應(yīng)，或在接受末次治療達(dá)微小緩解（minor response,MR）后，60 d內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者；（3）原發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤是指對(duì)初始治療無反應(yīng)或反應(yīng)差的患者。其中復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者最為常見。

    目前研究顯示，殘留的骨髓瘤干細(xì)胞是MH復(fù)發(fā)的根源，而其生物學(xué)改變以及耐藥克隆的增加是多發(fā)性骨髓瘤耐藥的主要原因。同時(shí)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、骨髓微環(huán)境和克隆性漿細(xì)胞相互作用、細(xì)胞黏附等因素也在多發(fā)性骨髓瘤耐藥中發(fā)揮重要作用。

    因此，復(fù)發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤的治療關(guān)鍵在于盡可能清除骨髓瘤干細(xì)胞，干擾骨髓瘤細(xì)胞和骨髓微環(huán)境之間的相互作用，從而延緩疾病復(fù)發(fā)，克服多發(fā)性骨髓瘤的耐藥性。

    2 決定復(fù)發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤治療方案選擇的相關(guān)因素

    為復(fù)發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤患者選擇適合的治療時(shí)機(jī)、制定合理的治療方案、平衡療效和毒副作用是至關(guān)重要的?；颊咔闆r與疾病特點(diǎn)都應(yīng)予以充分考慮。

    疾病特點(diǎn)包括既往治療的緩解程度及緩解持續(xù)時(shí)間、疾病的侵襲性、細(xì)胞遺傳學(xué)異常?；颊咔闆r包括既往治療相關(guān)的不良反應(yīng)、患者的年齡、體力狀態(tài)、是否有合并疾病。

    大體上來講，可將患者分為高危和標(biāo)危兩類。高危多發(fā)性骨髓瘤患者病情具有侵襲性，如存在廣泛的骨病變、漿細(xì)胞白血病、髓外漿細(xì)胞瘤、血β2-微球蛋白水平升高、血清蛋白水平下降、細(xì)胞遺傳學(xué)異常，既往治療效果持續(xù)時(shí)間短，目前治療效果不佳。

    對(duì)于高?；颊撸熅徑饴实?，推薦采用3——4種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。對(duì)于標(biāo)?；颊?，推薦選用l——2種未使用或有效的藥物治療。

    2.1 治療的目標(biāo)

    目前公認(rèn)CR是非移植患者良好預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。生命質(zhì)量（quality of life,QoL）是決定治療強(qiáng)度及目標(biāo)的關(guān)鍵因素。對(duì)于一般狀態(tài)好、能耐受強(qiáng)烈治療的患者，推薦通過大劑量化療、放療以及干細(xì)胞移植等，達(dá)到最大程度的緩解，以獲得長(zhǎng)期生存。

    而對(duì)于一般情況差、不能耐受強(qiáng)烈治療的患者，通過姑息治療控制疾病進(jìn)展、改善QOL、延長(zhǎng)生存期是主要的治療目標(biāo)。

    2.2 治療的時(shí)機(jī)

    對(duì)于復(fù)發(fā)時(shí)開始治療的時(shí)機(jī)，目前指南多推薦應(yīng)在臨床復(fù)發(fā)，而不是生化復(fù)發(fā)時(shí)開始。所謂生化復(fù)發(fā)是指可檢測(cè)的生化指標(biāo)增高但沒有臨床癥狀，具體是至少滿足以下一項(xiàng)：確認(rèn)血或尿中M蛋白再次出現(xiàn)；與基線值相比，血M蛋白升高≥25%且絕對(duì)值≥5 g/L;24 h尿M蛋白量增加25%且絕對(duì)值增高≥200 mg;如血、尿M蛋白不可測(cè)定，血游離輕鏈（free light chains,FLC）之差升高>25%且絕對(duì)值>1 0mg/dl.

    而臨床復(fù)發(fā)則是指出現(xiàn)腫瘤負(fù)荷增加及終末器官功能不全，如出現(xiàn)新的漿細(xì)胞瘤或骨質(zhì)破壞區(qū)，或原有漿細(xì)胞瘤或骨質(zhì)損害增加（長(zhǎng)徑×寬徑≥50%,絕對(duì)值增加≥1 cm），高鈣血癥>11.5 mq/d]（2.875 mmol/L），血紅蛋白降低≥20 g/L,血肌酐≥1 77 μmol/L.

    如果患者副蛋白包括血、尿M蛋白或FLC倍增時(shí)間<2個(gè)月，即使沒有出現(xiàn)臨床癥狀，也需要開始治、療。

    2.3 細(xì)胞遺傳學(xué)因素

    多發(fā)性骨髓瘤具有顯著的遺傳異質(zhì)性，生存期從幾個(gè)月到十幾年不等。腫瘤的個(gè)體化治療是目前國際發(fā)展的趨勢(shì)。根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查將多發(fā)性骨髓瘤分為高危、中危和標(biāo)危3組。

    具有超二倍體和t（1 1;1 4）的患者為標(biāo)危組，對(duì)常規(guī)化療較敏感；而存在亞二倍體、t（4;l4）、del（1 7）、del（13）的患者為高危組，對(duì)常規(guī)化療療效較差；其余為中危組。

    臨床研究顯示硼替佐米可以克服t（4;14）和l3q14缺失對(duì)預(yù)后的不良影響；以來那度胺為基礎(chǔ)的治療能有效改善del（17）患者的預(yù)后。這些數(shù)據(jù)令人鼓舞，因此201 2年美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)中推薦以硼替佐米為主的3藥聯(lián)合（硼替佐米+**+來那度胺或苯達(dá)莫司?。┲委煆?fù)發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤。

    2.4 治療的順序

    目前關(guān)于復(fù)發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤最佳的治療順序沒有統(tǒng)一的結(jié)論。選擇治療方案時(shí)，復(fù)發(fā)的時(shí)問是重要的考察指標(biāo)。美國國家綜合癌癥協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦，當(dāng)治療緩解時(shí)間長(zhǎng)，為6個(gè)月至1年時(shí)，提示對(duì)原方案敏感，復(fù)發(fā)時(shí)可考慮重復(fù)之前的治療。

    當(dāng)緩解周期短，<6個(gè)月，提示可能存在耐藥，建議換新方案治療。同時(shí)即使對(duì)單藥和2藥治療耐藥，也可能和其他藥物聯(lián)合使用有協(xié)同作用，因此指南推薦聯(lián)合之前未使用的藥物或3藥、4藥治療可能有效。

    但對(duì)此也有不同意見，歐洲專家認(rèn)為，不論前線治療是否取得長(zhǎng)時(shí)間緩解，復(fù)發(fā)時(shí)都應(yīng)更換治療方案，以減少耐藥性克隆遺傳的風(fēng)險(xiǎn)。

    2.5 合并疾病對(duì)選擇治療方案的影響

    多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)于老年患者，基礎(chǔ)疾病多，可能影響藥代動(dòng)力學(xué)及增加不良反應(yīng)發(fā)生率。因此在多發(fā)性骨髓瘤個(gè)體化治療中應(yīng)充分考慮合并疾病的影響。硼替佐米具有不經(jīng)過腎臟代謝且起效快的特點(diǎn)，適于腎功能不全的患者。

    而選用來那度胺為主的方案時(shí)，需要根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。以硼替佐米為主的方案并不能提高血栓事件的發(fā)生率，是近期出現(xiàn)血栓事件患者的首選。

    而沙力度胺和來那度胺治療中容易出現(xiàn)血管栓塞癥，一般不推薦高凝患者使用，但當(dāng)治療選擇較少或證明藥物敏感時(shí)，可以在抗凝治療的前提下謹(jǐn)慎使用。

    多發(fā)性骨髓瘤治療過程中近80%的患者出現(xiàn)不同程度神經(jīng)病變。來那度胺神經(jīng)病變發(fā)生率較沙力度胺和硼替佐米低，推薦合并神經(jīng)病變患者選用。

    在已存在前期外周神經(jīng)病變的患者中，使用有潛在神經(jīng)毒性的藥物如硼替佐米時(shí)，推薦臨床調(diào)整藥物劑量、給藥時(shí)間間隔及給藥途徑。來那度胺不經(jīng)過肝臟代謝，適用于肝功能不全的患者。

    3 可供選擇的治療方案

    復(fù)發(fā)、難治HM的治療目前尚無統(tǒng)一意見，可選擇既往一線治療方案，也可嘗試更換方案。目前復(fù)發(fā)、難治 H可供選擇的治療方案主要有如下3類。

    3.1 傳統(tǒng)化療

    在20世紀(jì)，復(fù)發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤的挽救治療通常是以大劑量和（或）多藥聯(lián)合的方案為主。目前國內(nèi)外報(bào)道的常見挽救方案包括大劑量美**（melphalan）、大劑量甲基**龍（methylprednisol0ne）、大劑量**（dexmthasone）、長(zhǎng)春新堿（vincristine）聯(lián)合多柔比星（doxorubicin）及大劑量**、VMPC方案（長(zhǎng)春新堿、美**、環(huán)磷酰胺和甲基**龍）、CEVAD方案（多柔比星、長(zhǎng)春新堿、**、依托泊苷和環(huán)磷酰胺）、DCEP方案（**、環(huán)磷酰胺、依托泊苷和順鉑）。

    目前隨著細(xì)胞遺傳學(xué)研究的深入，已明確復(fù)發(fā)、難治性HM常常合并不良預(yù)后意義的遺傳學(xué)改變，傳統(tǒng)藥物療效總體較差，總緩解率低，且難以獲得高質(zhì)量緩解，中位生存期僅為6——9個(gè)月，因此目前建議常規(guī)加用新藥聯(lián)合治療。

    3.2 造血干細(xì)胞移植

    大量文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)，自體干細(xì)胞移植較常規(guī)化療有明顯優(yōu)勢(shì)，能提高多發(fā)性骨髓瘤患者CR率、無事件生存率。目前新藥無法完全替代自體干細(xì)胞移植。在新藥誘導(dǎo)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合自體干細(xì)胞移植，可以獲得更好的療效。

    二次自體造血干細(xì)胞移植的總緩解率為55%——69%,100 d內(nèi)死亡率約低于10%.NCCN指南中對(duì)于誘導(dǎo)治療后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者，以Ⅰ類推薦建議適合移植的患者行二次自體干細(xì)胞移植。

    同時(shí)2012年IMWG年會(huì)推薦將移植患者的緩解治療療程從3——4個(gè)延長(zhǎng)至4——6個(gè)。Mayo中心對(duì)二次移植有效率及安全性進(jìn)行評(píng)估。98例既往接受一次干細(xì)胞移植的患者，接受2次移植后療效肯定。2次移植后患者中位無進(jìn)展生存（PFS）期1 0.3個(gè)月，中位生存期是33個(gè)月。治療相關(guān)死亡率為4%.

    在多因素分析中，首次移植后至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）短與第2次移植后生存期短有顯著相關(guān)性。提示2次自體干細(xì)胞移植是復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效治療手段，適于首次移植后TTP較長(zhǎng)（>1 2個(gè)月）的患者。

    異基因造血干細(xì)胞移植受供者來源限制，僅1%的復(fù)發(fā)、難治患者能進(jìn)行治療。且有相當(dāng)比例的患者發(fā)展為慢性移植物抗宿主?。℅VHD）并伴有其他治療相關(guān)毒性，移植相關(guān)死亡率高。基于以上狀況，NCCN及IMWG僅對(duì)高?；颊咄扑]，在設(shè)計(jì)完善的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。

    3.3 新型靶向治療

    3.3.1 免疫調(diào)節(jié)劑

    沙力度胺是一種免疫調(diào)節(jié)藥物（1mmunom0dulat0rydrugs,IMiD），除了能直接影響多發(fā)性骨髓瘤腫瘤細(xì)胞，還可靶向作用于骨微環(huán)境并**機(jī)體產(chǎn)生抗骨髓瘤免疫反應(yīng)。

    沙力度胺療效確切，目前數(shù)據(jù)顯示沙力度胺單藥治療復(fù)發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤，30%的患者可獲得部分緩解以上的治療效果，中位生存期可達(dá)14個(gè)月。

    NCCN指南建議皮質(zhì)類固醇激素不耐受的患者使用沙力度胺治療。沙力度胺與多個(gè)細(xì)胞毒藥物聯(lián)合方案已被成功用于復(fù)發(fā)、難治性 H的治療。

    與沙力度胺單藥治療相比，與**聯(lián)合治療緩解率提高了50%.沙力度胺與持續(xù)低劑量的環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用也是有效的，64%的患者取得了部分緩解以上的療效。

    另有數(shù)據(jù)顯示，沙力度胺與美**、美**-**、美**-**、脂質(zhì)體多柔比星（PLD）-**、DT-PACE或者環(huán)磷酰胺-依托泊苷-**方案聯(lián)合使用，均能提高緩解率。

    NCCN指南現(xiàn)已將沙力度胺分別和**、DT-PACE列為2A類方案。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南也推薦在使用**進(jìn)行化療的同時(shí)，聯(lián)合使用沙力度胺。

    來那度胺是沙力度胺的氨基酸取代衍生物，在降低沙力度胺毒性的同時(shí)維持或提高其生物活性。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，來那度胺**腫瘤壞死因子α（TNFα）分泌的能力是沙力度胺的50000倍。

    在臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗(yàn)中，來那度胺作為單藥治療，在中位復(fù)發(fā)次數(shù)為3次的患者中有效率為29%——39%.

    NCCN指南建議對(duì)類固醇激素不耐受的復(fù)發(fā)、難治HM患者給予來那度胺單藥治療。進(jìn)一步的臨床研究比較了來那度胺單藥及與聯(lián)合**治療的療效，結(jié)果顯示來那度胺聯(lián)合治療可顯著提高總緩解率，延長(zhǎng)生存期。

    在兩組隨機(jī)臨床Ⅲ期研究多發(fā)性骨髓瘤-009和多發(fā)性骨髓瘤-010中，來那度胺聯(lián)合**與**單藥治療相比，能顯著改善復(fù)發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤的治療效果，提高總緩解率（60.6%比21.9%,P<0.01），延長(zhǎng)中位總生存期（38個(gè)月比31.6個(gè)月，P=0.45）。

    亞組分析顯示既往接受沙力度胺治療的患者，后續(xù)進(jìn)行來那度胺治療時(shí)較既往未接受沙力度胺治療患者的TTP短，中位PFS分別是1 4.2個(gè)月及8.5個(gè)月（P<0.001），提示可能存在交叉耐藥。

    研究還發(fā)現(xiàn)來那度胺。**聯(lián)合療法對(duì)高齡（75歲以上）復(fù)發(fā)、難治HM患者療效確切。NCCN及ESMO均認(rèn)可來那度胺一**聯(lián)合療法可作為Ⅰ類治療方案。

    另外，其他來那度胺聯(lián)合治療方案也被證明有效，來那度胺與多柔比星-**聯(lián)合療法顯示部分緩解（PR）以上患者超過73.0%,與低劑量環(huán)磷酰胺-**聯(lián)合療法總緩解率為64.3%,與環(huán)磷酰胺。地米塞松聯(lián)合療法總緩解率為75.0%.

    目前對(duì)于來那度胺維持治療是否能使患者獲益存在爭(zhēng)論。雖然多發(fā)性骨髓瘤-015研究證實(shí)接受來那度胺維持治療可改善PFS,但因研究入選人群為老年患者，故此結(jié)論不具有可推廣性。進(jìn)一步結(jié)果有賴于未來的更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)加證實(shí)。

    3.3.2 蛋白酶體抑制劑

    硼替佐米是第一代蛋白酶體抑制劑，可抑制蛋白酶體26S亞單位酶活性，影響一系列參與細(xì)胞周期阻斷和細(xì)胞凋亡的蛋白，如NF-K B、半胱天冬酶9.

    多發(fā)性骨髓瘤腫瘤細(xì)胞的增殖高度依賴過度激活的NF-KB信號(hào)通路，因此針對(duì)此信號(hào)通路的蛋白酶體抑制劑硼替佐米迅速從基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床藥物。2003年美國FDA批準(zhǔn)硼替佐米用于復(fù)發(fā)、難治HM的治療。

    APEX研究亞組分析證實(shí)硼替佐米治療前接受治療的線數(shù)越少緩解率越高。首次復(fù)發(fā)后早期使用硼替佐米可提高總生存率。目前硼替佐米越來越多地被應(yīng)用于誘導(dǎo)治療，而進(jìn)一步研究證實(shí)其不會(huì)提高復(fù)發(fā)時(shí)耐藥率。

    德國及瑞士進(jìn)行的多中心、回顧性調(diào)查研究顯示硼替佐米再治療是一種耐受性好且有效的治療方案，特別是對(duì)于無治療間隔時(shí)間（TFI）超過6個(gè)月的患者。

    作者回顧性分析76例硼替佐米再治療 M的療效及安全性，總有效率為58%,其中CR、非常好的部分緩解（VGPR）、PR、NR率分別為7.9%、18.4%、39.5名、34.0名。

    有80%的患者再治療時(shí)出現(xiàn)不同程度新的不良反應(yīng)，其中僅9名為Ⅲ級(jí)以上，主要是中心粒細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉。同樣證實(shí)硼替佐米再治療具有良好的耐受性及可行性。

    以硼替佐米為基礎(chǔ)，與蒽環(huán)類及烷化劑聯(lián)合治療可顯著提高療效，緩解率可達(dá)50%——80%.硼替佐米和PLD聯(lián)合療法在復(fù)發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤患者治療中的協(xié)同作用已引起研究人員關(guān)注。

    在一項(xiàng)臨床Ⅲ期硼替佐米初治患者的研究中，硼替佐米和PLD聯(lián)合療法相對(duì)于硼替佐米單藥療法顯著提高了治療效果（CR+VGPR:27%比1 9%,P=0.01 57），提高了1 5個(gè)月的生存率（76%比65%,P=0.03），證實(shí)在復(fù)發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤患者中PLD聯(lián)合硼替佐米治療優(yōu)于硼替佐米單藥治療。更重要的是硼替佐米和PLD聯(lián)合療法安全有效，老年患者也適用，不會(huì)增加Ⅲ級(jí)以上不良事件發(fā)生率。

    目前以新藥為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合是復(fù)發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤治療的主流趨勢(shì)。201 2年歐洲專家共識(shí)中，強(qiáng)調(diào)了移植與新藥的地位。對(duì)于首次復(fù)發(fā)HM治療方案的選擇主要基于以下2點(diǎn)，（1）是否適合進(jìn)行移植：對(duì)于初次移植后緩解期>2年的患者，應(yīng)考慮2次移植；而對(duì)于存在高危因素者，同種異基因移植也是一種治療方案。

    （2）前期治療是否包含新藥及療效如何：挽救治療時(shí)推薦使用包含新藥的方案。如果一線治療中包含新藥且緩解期長(zhǎng)者，可重復(fù)前次治療；如果緩解期短，則考慮更換治療方案。如果一線治療中不包含新藥，建議復(fù)發(fā)時(shí)選用包含新藥的治療方案。

    根據(jù)新藥的種類主要分為3類：（1）基于免疫調(diào)節(jié)劑的治療方案，如TD、RD、CTD方案；（2）基于硼替佐米的治療方案，如V±D、硼替佐米聯(lián)合PLD、VTD方案；（3）基于硼替佐米聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的治療方案，如VMPT方案等。

    4 展望

    目前復(fù)發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤的治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。一般在制定治療策略中主要考慮疾病及患者兩方面的相關(guān)因素，如既往治療的緩解程度、持續(xù)時(shí)間、疾病侵襲性、患者年齡、一般狀態(tài)等。

    目前復(fù)發(fā)、難治HM的治療主要是一個(gè)多藥聯(lián)合、含新藥的治療方案。未來復(fù)發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤治療的進(jìn)展有賴于分子生物學(xué)、基因組學(xué)等基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，以及對(duì)腫瘤干細(xì)胞研究的不斷深入。

    同時(shí)臨床工作者也應(yīng)不斷探索，改進(jìn)現(xiàn)有的治療方法和療效，減少其不良反應(yīng)發(fā)生。如異基因干細(xì)胞移植具有十分誘人的臨床應(yīng)用前景，但目前高移植相關(guān)死亡率嚴(yán)重制約了其應(yīng)用，未來隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)步和臨床技術(shù)的改進(jìn)，有望逐步解決這一難題，提高患者生存期甚至治愈骨髓瘤。

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