第54屆美國血液學(xué)會（ASH）年會在美國亞特蘭大勝利召開，本屆年會有一系列搶眼的臨床試驗結(jié)果，尤其是BV用于霍奇金淋巴瘤治療的研究備受關(guān)注。關(guān)于霍奇金淋巴瘤治療的兩個主要目標(biāo)為：對于低風(fēng)險患者，如何減少治療；對于高風(fēng)險患者，如何改進(jìn)治療手段?，F(xiàn)周繞這一主題介紹第54屆ASH年會霍奇金淋巴瘤的最新研究進(jìn)展。

    1 初發(fā)霍奇金淋巴瘤的治療

    早期霍奇金淋巴瘤根具有無危險因素，可分為預(yù)后良好型和預(yù)后不良型，但目前仍有部分學(xué)者質(zhì)疑分型的必要性。德國霍奇金淋巴瘤研究組（GHSG）分析了HD10和HD11臨床試驗的1173例早期霍奇金淋巴瘤患者，所有患者接受4個療程的ABVD（4ABVD）+受累野放療（IFRT）的聯(lián)合治療，分別根據(jù)CHSG、歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）和美國**綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南的預(yù)后分型定義評估了2.5年治療失敗的敏感性和特異性。

    中位隨訪80個月，只有8%的患者在2.5年內(nèi)出現(xiàn)治療失敗，預(yù)后良好型無進(jìn)展生存（PFS）期和總生存（0S）期均明顯高于不良型。

    三個機構(gòu)的預(yù)后分型預(yù)測治療失敗的敏感度分別為84% 、79%和83%,假陽性率分別為54%、53%和55%.EORTC/LYSA/FIL協(xié)作組對Ⅰ/Ⅱ期膈上的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（c霍奇金淋巴瘤）進(jìn)行了一項H10試驗，先將患者分為兩組：預(yù)后良好（F）組與預(yù)后不良（U）組，然后在組間再分出標(biāo)準(zhǔn)治療組和試驗組，所有患者均在2個療程后行PET檢查（PET2）。

    在F組中，標(biāo)準(zhǔn)治療組為3ABVD+30 Gy受累淋巴結(jié)區(qū)放療（INRT），試驗治療組先行2ABVD化療，PET2陰性者追加2ABVD化療，陽性者則行2個療程增量的BEACOPP（2Be）+3O Gy INRT;而在u組中，標(biāo)準(zhǔn)治療組為4ABVD+30 Gy INRT,試驗治療組經(jīng)2ABVD化療后若PET2陰性則加4ABVD化療，陽性者處理同前。

    中位隨訪1.1年，納入患者1 137例，其中PET2陰性的F組有188例標(biāo)準(zhǔn)治療者和193例試驗治療者，1年P(guān)FS率達(dá)100.0%和94.9%,而PET2陰性的u組有251例標(biāo)準(zhǔn)治療者和268例試驗治療者，1年P(guān)FS率達(dá)97.3%和94.7%.

    H10試驗結(jié)果表明即使Ⅰ/Ⅱ期c霍奇金淋巴瘤的PET2為陰性，未放療的試驗治療組的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險仍明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療組。關(guān)于晚期霍奇金淋巴瘤的治療，GHSG推薦Be方案作為首選，但與耐受性較好的ABVD方案相比，其毒性較大且間接證據(jù)提示OS相似，晚期霍奇金淋巴瘤最好的治療方案目前仍存在爭議。

    Borchmann等對包括14項臨床試驗的10011例晚期霍奇金淋巴瘤進(jìn)行了一項薈萃分析，結(jié)果表明6Be和8個療程的BEACOPP-14（8Bb-14）的5年OS率分別要比ABVD方案高出7%和6%.

    在另一項意大利的GITII /FIL HD0607臨床試驗中，2ABVD的晚期霍奇金淋巴瘤患者接受PET2評估，27例（15%）陽性患者被隨機分入Be+Bb（4+4）組或Be+Bb（4+4）聯(lián)合利妥昔單抗（R）（Be+Bb±R）組，而160例陰性者繼續(xù)接受4ABVD治療，完全緩解（Clt）后隨機行放療或無治療。

    中位隨訪845 d,PET2陽性者中有22例（81%）獲持續(xù)CR（CCR），而陰性者有146例（91%）獲CCR,兩者1年P(guān)FS率分別為80.5%和97.3% ,該研究認(rèn)為在2ABVD后PET陽性的晚期霍奇金淋巴瘤患者可早期接受強化治療，Bh方案是安全有效的。

    2 復(fù)發(fā)、難治性霍奇金淋巴瘤的治療

    大約只有一半的復(fù)發(fā)霍奇金淋巴瘤在接受大劑量化療（HDC）序貫自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）后能達(dá)到長期緩解。GHSG設(shè)計了一項HDR2試驗，復(fù)發(fā)霍奇金淋巴瘤患者先接受2DHAP-14的化療，無疾病進(jìn)展者隨機行BEAM化療序貫ASCT或者在此之前接受額外HDC的再誘導(dǎo)化療。

    在269例可分析的復(fù)發(fā)霍奇金淋巴瘤患者中，只有15%的患者接受了第2個療程的DHAP-14,39%患者的DHAP化療周期為21 d或更長。

    研究發(fā)現(xiàn)DHAP周期的長短與PFS和OS顯著相關(guān)。接受DHAP-21或周期更長者的3年P(guān)FS率（58%比73%）和OS率（76%比87%）均明顯低于化療周期短于21 d者，但60%的患者出現(xiàn)3/4級血小板減少的血液學(xué)不良反應(yīng)。

    研究者推薦在臨床中應(yīng)縮短復(fù)發(fā)霍奇金淋巴瘤再誘導(dǎo)的治療周期，但血小板減少是延長DHAP化療周期的重要因素，研究促血小板生成素的類似藥物將有益于劑量密集的化療。

    西班牙淋巴瘤和骨髓移植研究組（GELTAMO）進(jìn)行了一項ofatumumab聯(lián)合ESHAP（O-ESHAP）治療復(fù)發(fā)、難治霍奇金淋巴瘤的前瞻性多中心Ⅱ期試驗，經(jīng)3個療程O-ESHAP挽救治療后行HDC序貫ASCT,ofatumumab 1000 mg分別在第1個療程的第1、8天和第2、3個療程的第1天給藥。

    入組45例患者，分別有5、3和37例患者接受了1、2和3個療程的聯(lián)合化療，3——4級的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率在1、2和3個療程后分別達(dá)16%、19%和20%.總有效率（ORR）達(dá)63%[CR率49%,部分緩解（PR）率14%],在進(jìn)行外周血造血干細(xì)胞動員的患者中，94%的患者可采集到足夠的造血干細(xì)胞，33例患者中有26例接受了ASCT,該研究小組提出0-ESHAP在復(fù)發(fā)、難治性霍奇金淋巴瘤患者ASCT前的挽救治療中是安全有效的。

    3 放療在霍奇金淋巴瘤治療中的地位

    簡短化療（ACT）序貫IFRT是當(dāng)前早期霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但也有相當(dāng)一部分患者僅接受單純的ACT.在英國國家癌癥研究所（UKNCIR）進(jìn)行的一項初診Ⅰ/Ⅱ期霍奇金淋巴瘤的RAPID試驗中，571例患者經(jīng)3ABVD化療后接受PET檢查。

    PET陰性者達(dá)74.6%（426例），其中有420例患者隨機接受IFRT（209例）或無進(jìn)一步治療（NFT）（211例）；PET陽性者繼續(xù)行第4個療程的ABVD化療和放療。

    中位隨訪45.7個月，91-4%（384例）的患者疾病無進(jìn)展，6.9%（29例）的患者疾病有進(jìn)展且生存，1.7%（7例）死亡，3年P(guān)FS率和0s率分別為92.2%和983%.

    IFRT組和NFT組PFS、疾病有進(jìn)展但生存及死亡例數(shù)分別為194例、9例、6例以及190例、20例、1例，3年P(guān)FS率和OS率分別為93.8%比90.7%、97.0%比99.5%.

    研究者認(rèn)為PET3陰性的早期霍奇金淋巴瘤患者接受IFRT和NFT的3年P(guān)FS率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，為提高患者耐受性和減少放療近期及遠(yuǎn)期毒副作用，IFRT是沒有必要的。

    而Hay等則進(jìn)一步分析了早期霍奇金淋巴瘤的放療時機，他們對比了GHSGHDIO/HD1 1和加拿大**癌癥研究所（NCIC）CTG HD.6的早期無巨大腫塊霍奇金淋巴瘤患者的治療結(jié)果，HD10和HD11組分別接受2ABVD+20 Gy IFRT和4ABVD+30 Gy IFRT,HD.6僅接受4——6ABVD,分別有254例、152例和181例患者可供評估。

    結(jié)果顯示GHSG組的疾病進(jìn)展時間（TTP）要優(yōu)于NCIC CTG,HD10和HD.6組的8年P(guān)FS率和OS率分別為87%比82%、96%比94%,其中2ABVD后達(dá)CR/CRu的兩組PFS率和OS率分別為87%比95%、96%比100%,而未達(dá)CR的PFS率和OS率分別為88%比74%、95%比91%;HD11和HD.6組的8年P(guān)FS率和OS率分別為91%比91%、95%比97%.

    研究者得出聯(lián)合治療的HD10/HD11組的TTP和PFS均優(yōu)于HD.6組，而在OS方面則差異無統(tǒng)計學(xué)意義，IFRT的角色似乎在2ABVD后未達(dá)CR患者的治療中顯得尤為重要。

    Gentzler等報道全淋巴照射（TLI）聯(lián)合HDC序貫ASCT在復(fù)發(fā)、難治霍奇金淋巴瘤中取得了良好的長期生存和疾病控制，納入52例患者，均在ASCT前接受2次/d,每次150 eGy,持續(xù)10 d的加速超分割TLI.

    中位隨訪47個月，結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤和初發(fā)誘導(dǎo)失?。≒IF）者分別有39、29例，所有患者10年P(guān)FS率和0s率分別達(dá)56%和54%,PIF者和復(fù)發(fā)者的PFS率和OS率分別是53%比63%、53%比59% ,挽救治療者和CR者的PFS率和OS率分別是41%比 76%、39%比81%.

    而來自兒童腫瘤協(xié)作組的一項CCG5942研究表明，在結(jié)節(jié)硬化型青少年（<15歲）和年輕成年人（15——21歲）霍奇金淋巴瘤中，CR后接受放療者比無治療者有較明顯的無事件生存（EFS）優(yōu)勢。

    4 PET-CT在霍奇金淋巴瘤中的意義

    中期PET（PET-i）評估在c霍奇金淋巴瘤中有重要預(yù)后價值，PET陽性者一般預(yù)后較差，目前很多臨床試驗均用PET-i來指導(dǎo)治療策略。

    Yasuhiro等進(jìn)行了一項對327例霍奇金淋巴瘤患者為期10年的回顧性研究，分析PET對接受ABVD±放療的早期（Ⅰ、Ⅱ期無大包塊）和晚期（Ⅱ期合并大包塊、Ⅲ 、Ⅳ期）c霍奇金淋巴瘤患者EFS的作用，PET2和PET3患者分別為231例和96例。

    早期患者、晚期患者、低IPS評分（0——2分）者、高IPS評分（3 -7分）者的5年EFS率在PET2陰性組和陽性組分別為98%和65%、75%和54%、77%和53%、69%和50%,而早期或晚期霍奇金淋巴瘤患者的PET3均無預(yù)后價值。

    研究者繼續(xù)分析了近3年的118例患者，早期和晚期霍奇金淋巴瘤的2年EFS率在PET2陰性組和陽性組分別為98%和47%、68%和60%.此研究表明PET2對早期和晚期c霍奇金淋巴瘤患者均有預(yù)后意義。

    基于PET-i預(yù)測HE的療效存在著大約15%的假陰性和30%的假陽性。Kanoun和Rossi研究了基線腫瘤代謝活性體積（**O）以及基線PET（PETO）與PET-i（PET2）的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值差值（△SUVmaxPETO-2）在霍奇金淋巴瘤中的預(yù)后價值。

    **O>225cc是腫瘤高代謝指標(biāo)，△SUVmaxPETO-2>71%為治療有效指標(biāo)，△SUVmaxPETO-2>71%合并**O≤225cc的患者3年P(guān)FS率和無治療失敗生存（FFTF）率最高，分別為92%和94%.

    他們提出與傳統(tǒng)的5點評分法（5PS）相比，△SUVmaxPETO-2能更早期準(zhǔn)確預(yù)測霍奇金淋巴瘤的預(yù)后，而**O與腫瘤大小相關(guān)，能為PET-i評估提供預(yù)后價值。聯(lián)合**O和△SUVmaxPETO-2將有助于臨床醫(yī)生制訂霍奇金淋巴瘤的治療策略。

    GHSG研究組對接受6-8 Bb化療后，療效至少達(dá)PR且殘余腫塊直徑≥2.5 cm的739例晚期霍奇金淋巴瘤行PET評估，PET陽性者行30 Gy的額外放療，而陰性者無需進(jìn)一步治療。

    PET陽性者和陰性者分別有191例（26% ）和548例（74%），4年P(guān)FS率分別達(dá)86.1%和91.5%,只有殘留腫塊的相對減少比值（RRRT）與預(yù)后結(jié)果顯著相關(guān)，PET陽性RRRT——40%者（高危組，54例）與RRRT>40%者（低危組，135例）的1年復(fù)發(fā)比值（OR）為5.6,高危組和低危組的4年P(guān)FS率分別為72.8%和92.0%,而在PET陰性的高危組和低危組中4年P(guān)FS率分別為89.4%和92.4%.

    研究組提出PET陽性者盡管加以額外放療，RRRT仍有助于判斷疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，而復(fù)發(fā)時間多在治療后第1年，這類患者的維持治療值得進(jìn)一步研究。

    5 新藥研究

    5.1 BV

    BV是一種抗體-藥物結(jié)合物，它能選擇性地與CD壺細(xì)胞結(jié)合內(nèi)化，繼而通過微管破壞劑甲基auristatin E（MMAE）發(fā)揮抗微管毒性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

    Stephen等進(jìn)行了一項Ⅰ期多中心的開放性研究，評估了BV聯(lián)合ABVD或AVD的安全性。初診晚期霍奇金淋巴瘤患者隨機接受6ABVD+BV（0.6、0.9mg/kg或1.2mg/kg）或6AVD+BV（1.2 mg/kg）的聯(lián)合治療，BV給藥時間分別在第1天和第15天，PET評估在第2個療程后進(jìn)行。

    51例患者入組，ABVD組分別有6例、13例和6例患者接受0.6 mg/kg、0.9 mg/kg和1.2 mg/kg劑量的BV.患者中位年齡33歲，Ⅳ期者占45%,IPS評分≥4者達(dá)25%,ECOG評分為0/1.

    主要不良事件（AE）為惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少、外周感覺神經(jīng)病變、乏力和便秘。ABVD組有11例患者因肺毒性、間質(zhì)性肺病或肺炎中止博萊霉素化療，其中有7例患者完成化療，而AVD組無一例出現(xiàn)肺毒性。

    ABVD組和AVD組分別有5例和2例患者因AE中止BV治療，劑量限制性毒性（DLT）均未達(dá)到。ABVD組和AVD組分別有22例和24例PET陰性，ORR達(dá)96%,其中ABVD組和AVD組分別有95%和92%達(dá)CR.

    研究者認(rèn)為BV聯(lián)合ABVD或AVD化療的最大耐受劑量均未達(dá)到，在晚期霍奇金淋巴瘤中的CR率非常好，BV聯(lián)合AVD的安全性較好，但BV聯(lián)合含博萊霉素的化療方案因肺毒性而不被推薦。

    在復(fù)發(fā)、難治霍奇金淋巴瘤中，Chen等報道了單藥BV（1.8 mg/kg）作為一線挽救治療的結(jié)果，治療11例患者，ORR高達(dá)87.5%,CR率達(dá)50%,且對自體造血干細(xì)胞的動員和移植后恢復(fù)無不利影響。

    他們的另一項Ⅱ期臨床研究評估BV（每3周為1個療程，直至16個療程）對ASCT后復(fù)發(fā)、難治霍奇金淋巴瘤的有效性和安全性。

    納入102例患者，接受中位9個療程單藥用藥，ORR達(dá)75%,其中CR率達(dá)33%,估計的2年0S率為65%,CR、PR、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）者的中位OS分別為未達(dá)到、31.6個月、20.6個月和10.2個月。

    基線ECOG評分為0分的患者，與1分者相比，具有更好的2年0s率（81% 比47%），而移植1年內(nèi)復(fù)發(fā)者和1年后復(fù)發(fā)者的0s并無差異。

    BV最常見的AE包括外周感覺神經(jīng)病變、惡心、疲勞、中性粒細(xì)胞減少和腹瀉，只有≥5%的患者出現(xiàn)3-4級AE,主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、外周感覺神經(jīng)病變、血小板減少和貧血。

    研究者認(rèn)為ASCT后無進(jìn)展時間長短并不影響OS,經(jīng)BV治療達(dá)CR者的OS要長于未達(dá)CR者，聯(lián)合BV治療的方案能否增加持續(xù)CR患者的數(shù)量將進(jìn)一步被評估。

    而Karuturi等在對ASCT后接受BV和未接受BV治療的非隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)，兩者中位OS分別為91.49個月和27.99個月，進(jìn)一步證實經(jīng)BV治療后的OS與移植后復(fù)發(fā)時間無關(guān)。

    且在CR持續(xù)長于12個月的患者中，有81.8%經(jīng)過≤4個療程的BV治療即達(dá)到CcR,提示短時間內(nèi)CR可能有更長的持續(xù)緩解。

    Theufieh等研究了4例異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)霍奇金淋巴瘤，其接受BV聯(lián)合供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）治療后均有顯著療效，疾病控制的中位時間至少為463 d,體外實驗可觀測到治療后的霍奇金淋巴瘤特異T細(xì)胞活性增強，該研究組認(rèn)為BV聯(lián)合DLI增強移植物抗淋巴瘤（GVL）效應(yīng)具有應(yīng)用前景。

    而Rothe等評估了BV對未行HDC和造血干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)、難治性霍奇金淋巴瘤患者的療效。入組16例CD南患者，其中14例為霍奇金淋巴瘤，2例為間變大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL），每3周靜脈輸注BV 1.8 mg/kg,11例（69%）患者治療有效，其中5例達(dá)CR,1年OS和PFS率分別達(dá)68%和22%,基于上述良好的療效，研究者提出BV可作為HDC和ASCT之前的復(fù)發(fā)、難治霍奇金淋巴瘤和ALCL的再誘導(dǎo)治療。

    5.2 來那度胺

    Fehniger等先前對38例復(fù)發(fā)、難治霍奇金淋巴瘤的研究顯示，在第1天至第21天每日單劑量口服25mg,每28 d一個周期的給藥中，ORR和抑制細(xì)胞生長的緩解率（cRR=CR+PR+SD>6個月）分別達(dá)19%和33%.

    研究者隨后進(jìn)行了一項前瞻陛多中心Ⅱ期持續(xù)給藥方案的試驗，人組42例復(fù)發(fā)、難治霍奇金淋巴瘤，第1天至第28天口服來那度胺25 mg.

    在可評估的37例患者中，ORR和cRR分別是30%和35%,10%以上的患者出現(xiàn)3-4級AE,依次包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。持續(xù)給藥致9.5%和19.0%的患者分別在2個周期前和2個周期后中止治療，而間隔給藥者只有5.3%和10.5%.

    研究者認(rèn)為持續(xù)給藥與間隔用藥相比，具有相似的治療效果，但相當(dāng)程度地增加了中止治療者的數(shù)量，來那度胺聯(lián)合其他藥物治療復(fù)發(fā)、難治霍奇金淋巴瘤是很有必要的。

    另一項Christian等進(jìn)行的沙力度胺聯(lián)合組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑帕比司他治療復(fù)發(fā)、難治霍奇金淋巴瘤的I期臨床試驗結(jié)果顯示，在保證良好安全性的同時，6例可評估患者的ORR達(dá)33%.

    5.3 依維莫司

    Johnston等進(jìn)行了一項多中心、開放的Ⅱ期臨床試驗，評估了雷帕霉素抑制劑依維莫司在復(fù)發(fā)、難治霍奇金淋巴瘤治療中的療效和安全性。人組57例患者，中位年齡32歲，患者均接受每日10 mg的依維莫司直至疾病進(jìn)展或不可接受的不良反應(yīng)。

    ORR和疾病控制率（DFR）分別達(dá)42.1%和77.2%,中位有效時間和PFS分別為57 d和9個月，33例（57.9%）患者出現(xiàn)3——4級AE,主要包括血小板減少和貧血。良好的療效加上短期內(nèi)達(dá)到緩解，讓依維莫司在復(fù)發(fā)、難治霍奇金淋巴瘤中具有很好的應(yīng)用前景。

    5.4 苯達(dá)莫司汀

    意大利的FIL研究小組探索了苯達(dá)莫司汀治療HDC序貫ASCT后復(fù)發(fā)/難治霍奇金淋巴瘤的療效。來自16個中心的69例可評估患者接受了連續(xù)2 d、每28 d為1個周期的單藥治療，中位給藥4個周期，ORR達(dá)58%,其中CR率和PR率分別達(dá)25%和33%,PD和SD者分別占38%和4%,中位緩解時間和中位持續(xù)緩解時間分別為3.4個月和5.1個月。

    中位隨訪13個月，中位PFS為10個月，而0s未達(dá)到，1、2年P(guān)FS率分別為5O%和24%,而1、2年OS率分別為71%和68%.29%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重血液學(xué)不良反應(yīng)，分別有16%、16%和6%的患者出現(xiàn)了3——4級中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血，只有1例患者因嚴(yán)重血小板減少而停藥。研究小組提出苯達(dá)莫司汀在治療移植后復(fù)發(fā)、難治霍奇金淋巴瘤中具有可控制的毒性和良好療效。

    5.5 其他藥物

    Moskowitz等進(jìn)行的一項單藥CSF1R抑制劑PLX3397治療復(fù)發(fā)/難治霍奇金淋巴瘤的多中心Ⅱ期臨床試驗效果雖然有限，但其安全性和治療靶點可作為嘗試聯(lián)合治療的依據(jù)。

    Mizuno等闡述了肥大細(xì)胞在體內(nèi)促進(jìn)霍奇金淋巴瘤生長的可能機制，肥大細(xì)胞間接作用于腫瘤微環(huán)境促進(jìn)血管生成，而硼替佐米可阻斷肥大細(xì)胞釋放分泌顆粒，從而達(dá)到抑制腫瘤生長。

    Locatelli等報道了HDAC抑制劑givinostat聯(lián)合索拉非尼在霍奇金淋巴瘤細(xì)胞系及霍奇金淋巴瘤細(xì)胞系移植的NOD/SCID鼠中均有抗霍奇金淋巴瘤效應(yīng)，可能通過阻斷線粒體功能與誘導(dǎo)生成時間依賴的活性氧及上調(diào)Bim表達(dá)來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

    研究者認(rèn)為givinostat聯(lián)合索拉非尼治療復(fù)發(fā)、難治霍奇金淋巴瘤的前景值得期待，尚需臨床試驗進(jìn)一步驗證。Brooks等證明了抗CD 單克隆抗體SL-101在霍奇金淋巴瘤細(xì)胞系中有抗腫瘤效應(yīng)。另外，NEDD8活化酶（NAE）抑制劑MLN4924在離體實驗中通過抑制NF--κB通路靶向作用霍奇金淋巴瘤也有報道。