腎病綜合征以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和不同程度水腫為臨床特征，可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和先天性3 種類型。原發(fā)性腎病綜合征占小兒時(shí)期腎病綜合征總數(shù)的90% 以上，是兒童最常見(jiàn)的腎小球疾病。

    國(guó)外報(bào)道兒童原發(fā)性腎病綜合征年發(fā)病率為1-3/10 萬(wàn)人口，患病率為16/10萬(wàn)人口。糖皮質(zhì)激素（簡(jiǎn)稱“激素”）治療原發(fā)性腎病綜合征 始于20世紀(jì)50年代，并一直是國(guó)內(nèi)外治療原發(fā)性腎病綜合征 公認(rèn)的首選藥物。

    依據(jù)激素治療的反應(yīng)可將原發(fā)性腎病綜合征分為激素敏感型腎病綜合征和激素抵抗型腎病綜合征。

    80% -90%的原發(fā)性腎病綜合征 患兒初始激素治療可獲得完全緩解，其中10%-20%不復(fù)發(fā)，10%-20%為非頻復(fù)發(fā)，40%-50%為頻復(fù)發(fā)腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征。

    約有1/3的頻復(fù)發(fā)腎病綜合征 或激素依賴腎病綜合征 患兒因長(zhǎng)期或反復(fù)使用激素而出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，如生長(zhǎng)抑制、高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、青光眼、白內(nèi)障，甚至失明等。

    10%-20%的原發(fā)性腎病綜合征兒童表現(xiàn)為耐藥，超過(guò)半數(shù)的激素抵抗型腎病綜合征兒童在10 年內(nèi)會(huì)進(jìn)展為終末期腎?。╡nd-stage renal disease, ESRD）。因此，頻復(fù)發(fā)腎病綜合征、激素依賴腎病綜合征 和激素抵抗型腎病綜合征治療已經(jīng)成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。

    2009 和2010 年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)腎臟病學(xué)組分別制定了頻復(fù)發(fā)腎病綜合征、激素依賴腎病綜合征和激素抵抗型腎病綜合征治療指南，為臨床治療上述疾病起到了重要的指導(dǎo)作用。2012 年，改善全球腎臟病預(yù)后（KidneyDisease: Improving Global Outcomes, KDIGO）組織也發(fā)布了頻復(fù)發(fā)腎病綜合征、激素依賴腎病綜合征和激素抵抗型腎病綜合征治療指南。

    筆者在以上指南基礎(chǔ)上系統(tǒng)性回顧了近年來(lái)關(guān)于頻復(fù)發(fā)腎病綜合征、激素依賴腎病綜合征和激素抵抗型腎病綜合征治療的臨床研究和Meta分析文獻(xiàn)，對(duì)這些疾病的治療情況進(jìn)行了綜合分析，旨在為臨床提供參考。

    一、原發(fā)性腎病綜合征的診斷

    （一）診斷標(biāo)準(zhǔn)

    （1）大量蛋白尿：1 周內(nèi)3次尿蛋白定性（3+ - 4 + ），或隨機(jī)或晨尿尿蛋白/ 肌酐（u PCR）≥2000 mg/g,24 h 尿蛋白定量≥ 50 mg/kg;

    （2）低蛋白血癥：血漿白蛋白< 25 g/L;（3）高脂血癥：血漿膽固醇高于5.7mmol/L;（4）不同程度水腫；（5）排除繼發(fā)性因素。以上（1）和（2）是診斷的必要條件。

    （二）依據(jù)對(duì)激素的治療反應(yīng)分類

    （1）激素敏感型腎病綜合征：**足量1.5-2.0mg/（kg?d） 或60mg/m2（最大劑量不超過(guò)60mg）治療，≤4 —— 8周尿蛋白轉(zhuǎn)陰。

    （2）激素抵抗型腎病綜合征：**足量治療，4-8周后尿蛋白仍為陽(yáng)性。初發(fā)耐藥：初發(fā)激素足量治療，尿蛋白持續(xù)4-8 周以上；遲發(fā)耐藥：1 次或多次治療完全緩解后復(fù)發(fā)，激素足量治療，尿蛋白持續(xù)4周以上。

    （三）原發(fā)性腎病綜合征 復(fù)發(fā)、非頻復(fù)發(fā)、頻復(fù)發(fā)和激素依賴

    （1）復(fù)發(fā)：連續(xù)3d,晨尿蛋白由陰性轉(zhuǎn)為3+或4+,或隨機(jī)或晨尿uPCR≥ 2000mg/g 或24 h 尿蛋白定量≥ 50 mg/kg.

    （2）非頻復(fù)發(fā)：初始治療完全緩解后6個(gè)月內(nèi)1次復(fù)發(fā)，或任何12個(gè)月內(nèi)有1-2或3次復(fù)發(fā)。

    （3）頻復(fù)發(fā)：指腎病綜合征病程中半年內(nèi)復(fù)發(fā)≥ 2次，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥ 3或4次。

    （4）激素依賴：指對(duì)激素治療敏感，但連續(xù)2 次減量或停藥2 周內(nèi)復(fù)發(fā)。各地區(qū)判斷非頻復(fù)發(fā)和頻復(fù)發(fā)的次數(shù)標(biāo)準(zhǔn)存在差異，國(guó)內(nèi)非頻復(fù)發(fā)次數(shù)為1-2次/12 個(gè)月，復(fù)發(fā)≥3次/12 個(gè)月為頻復(fù)發(fā)。

    （四）原發(fā)性腎病綜合征的療效判斷

    （1）完全緩解：uPCR≤200mg/g或晨尿尿蛋白陰性或微量持續(xù)3天。

    （2）部分緩解：uPCR 在200-2000mg/g之間或24h尿蛋白量下降至基線的50%或以上。

    （3）未緩解：uPCR≥2000mg/g或24h尿蛋白下降低于基線的50%.

    （五） 原發(fā)性腎病綜合征的病理類型

    兒童原發(fā)性腎病綜合征 病理類型有微小病變、局灶階段性腎小球硬化、 系膜增生性腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病等。其中微小病變是主要病理類型，初治時(shí)僅有少部分患兒出現(xiàn)激素耐藥。

    激素抵抗型腎病綜合征病理主要以局灶階段性腎小球硬化多見(jiàn)。免疫病理以IgM或Clq 沉積為主的腎病患兒常出現(xiàn)激素耐藥。

    二、證據(jù)評(píng)價(jià)

    （1）文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)類型：Meta分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、觀察性研究和病例報(bào)告；診斷標(biāo)準(zhǔn)符合原發(fā)性腎病綜合征的文獻(xiàn)；文獻(xiàn)研究對(duì)象：發(fā)病年齡≤ 18歲的兒童；治療措施：免疫抑制劑和非免疫抑制劑。排除文獻(xiàn)類型：不在同一時(shí)間段的兩組觀察對(duì)象療效或安全性比較研究（歷史對(duì)照）；文獻(xiàn)中無(wú)組間匹配的描述，或組間不具匹配條件。

    （2）GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)和推薦強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選出的文獻(xiàn)均以GRADE為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（表1）。RCT研究初步列為高質(zhì)量證據(jù)，觀察性研究列為低質(zhì)量證據(jù)，病例報(bào)告和專家意見(jiàn)列為極低質(zhì)量證據(jù)。
 

    干預(yù)措施的推薦強(qiáng)度依據(jù)GRADE中的相關(guān)內(nèi)容，推薦強(qiáng)度的主要決定因素是治療利弊關(guān)系（表2），同時(shí)也要兼顧文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量。
 

    三、復(fù)發(fā)性激素敏感型腎病綜合征、激素依賴腎病綜合征和激素抵抗型腎病綜合征治療

    （一）激素治療

    1. 非頻復(fù)發(fā)激素敏感型腎病綜合征：

    （1）重新誘導(dǎo)緩解：**每日2mg/kg 體重或60mg/m2 體表面積晨起頓服（最大劑量不超過(guò)60 mg），至少到蛋白尿完全緩解后3d（2D），然后將激素改為隔日晨起頓服，劑量40mg/m2 體表面積或1.5mg/kg 體重（最大不超過(guò)40 mg），時(shí)間至少4 周，然后用4 周或以上時(shí)間將激素減停（2C）。

    （2）感染時(shí)激素的使用：無(wú)論在重新誘導(dǎo)過(guò)程中，還是在激素維持量治療過(guò)程中出現(xiàn)感染，如上呼吸道感染時(shí)，應(yīng)該增加激素使用劑量，將隔日口服激素治療改為同劑量每日口服（2C）。

    2. 頻復(fù)發(fā)腎病綜合征 或激素依賴腎病綜合征：

    （1）重新誘導(dǎo)緩解：**每日2 mg/kg 體重或60 mg/m2 體表面積晨起頓服（最大劑量不超過(guò)60 mg），至少到蛋白尿完全緩解后3d（2D），然后將激素改為隔日晨起頓服，劑量不變，時(shí)間至少3 個(gè)月（2C）。

    （2）鞏固維持治療：重新誘導(dǎo)緩解后，每4 周激素減量0.25 mg/kg,至最小有效維持量（0.25 —— 0.5 mg/kg 體重）隔日晨起頓服，最小有效維持量應(yīng)該是達(dá)到維持緩解而無(wú)明顯副作用時(shí)的劑量（2D）。如果激素依賴腎病綜合征患兒隔日口服無(wú)效時(shí)，可將最小維持量改為每日口服，維持治療時(shí)間9 —— 18 個(gè)月（2D）。

    （3）感染時(shí)激素的使用：對(duì)已經(jīng)改為隔日治療的頻復(fù)發(fā)腎病綜合征 或激素依賴腎病綜合征 兒童，如出現(xiàn)上呼吸道感染或其他感染，應(yīng)將激素改為每日口服以減少?gòu)?fù)發(fā)（2C）。在維持量階段出現(xiàn)感染時(shí)，隔日口服改為每日口服的時(shí)間為5 —— 7 d（2C）。

    3. 激素抵抗型腎病綜合征：甲潑尼龍（methylprednisolone, MP）沖擊治療：

    （1）**足量口服4 周后尿蛋白仍為陽(yáng)性時(shí)，可考慮MP 沖擊療法，MP 劑量和方法為15 —— 30 mg/（kg ? d），每天1 次，連用3 d 為1 療程，最大劑量不超過(guò)1 g.沖擊治療1 療程后，如果尿蛋白轉(zhuǎn)陰，**按激素敏感型腎病綜合征 減量。如果尿蛋白不能轉(zhuǎn)陰，加用免疫抑制劑，同時(shí)將激素改為隔日頓服，隨后每2 —— 4 周減量5 —— 10 mg,最后給予小劑量長(zhǎng)期隔日頓服維持，部分患兒可停用激素（2D）。

    （2）鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors,CNI）未取得緩解的激素抵抗型腎病綜合征患兒（參見(jiàn)下述免疫抑制劑治療），可采用MP 沖擊療法，間隔1 周后可以重復(fù)使用，一般可用6個(gè)療程，沖擊后可以繼續(xù)口服**治療（2D）。

    （二）免疫抑制劑治療

    當(dāng)頻復(fù)發(fā)腎病綜合征 或激素依賴腎病綜合征 患兒出現(xiàn)激素相關(guān)副作用不能耐受治療時(shí)就應(yīng)該給予免疫抑制劑治療，以減少激素用量或減停激素（1B）。如果足量激素口服治療4 周未取得緩解，應(yīng)該加用免疫抑制劑（1B）；如果患兒呈現(xiàn)部分緩解，可適當(dāng)延長(zhǎng)激素足量口服時(shí)間，至少8 周（2D）。

    激素延長(zhǎng)治療后，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，按照激素敏感型腎病綜合征 減用激素量；尿蛋白仍然不能完全緩解，可加用免疫抑制劑（1B），非頻復(fù)發(fā)激素敏感型腎病綜合征，激素重新誘導(dǎo)治療不能緩解時(shí)，按照遲發(fā)型激素抵抗型腎病綜合征 治療。

    CNI 是治療激素抵抗型腎病綜合征 的首選藥物，如果CNI 治療未能取得緩解，可考慮使用霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil, MMF）、大劑量激素沖擊（2D）或聯(lián)合使用其他免疫抑制劑治療（2D）。

    1. CNI:

    （1）CNI 可減少頻復(fù)發(fā)腎病綜合征 或激素依賴腎病綜合征 患兒激素的用量（1C）。環(huán)孢素初始劑量4 —— 5mg/ （kg/ d），分2 次口服，調(diào)整劑量使血藥谷濃度維持在80 —— 120 ng/ml（2C），或他克莫司初始0.1 ——0.2 mg/ （kg/d），分2 次口服，調(diào)整劑量使血藥濃度維持在5 —— 10 μg/L（2D）。CNI 至少使用12 個(gè)月，大部分患兒在停藥后會(huì)復(fù)發(fā)（2C）。

    （2）CNI 為激素抵抗型腎病綜合征 患兒首選免疫抑制劑（1B），使用CNI至少治療6 個(gè)月，如果蛋白尿未緩解，則停藥；如果部分緩解，治療時(shí)間至少12 個(gè)月（2C）。CNI可與小劑量激素聯(lián)合使用（2D）。

    國(guó)內(nèi)指南曾建議將環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）作為激素抵抗型腎病綜合征首選藥物，近來(lái)的研究更支持將CNI 作為激素抵抗型腎病綜合征 患兒首選藥物。

    環(huán)孢素和他克莫司在控制激素抵抗型腎病綜合征患兒蛋白尿方面無(wú)差異，但他克莫司的副作用相對(duì)較少，如果患兒初始選用環(huán)孢素治療出現(xiàn)皮疹等副作用而不能耐受時(shí)，也可用他克莫司替代環(huán)孢素治療（2D）。

    WT1、NPHS2 和PLCE1 等基因與腎病綜合征 發(fā)病有關(guān)，稱為遺傳性腎病綜合征。遺傳性腎病綜合征 均對(duì)激素耐藥，多數(shù)對(duì)各種免疫抑制劑也耐藥，僅有少部分對(duì)環(huán)孢素治療有效。環(huán)孢素治療遺傳性腎病綜合征的機(jī)制是其影響足細(xì)胞骨架分子功能，達(dá)到穩(wěn)定足細(xì)胞，減少蛋白尿作用，與免疫抑制關(guān)系不大。因此，必要時(shí)可考慮選擇環(huán)孢素治療遺傳性腎病綜合征（2D）。

    2. 烷化劑：

    （1）烷化劑治療頻復(fù)發(fā)腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征患兒能減少激素的用量，從而減輕激素的副作用（1B）。目前用于臨床的烷化劑主要有 CTX和苯丁酸氮芥。CTX 2 mg/（kg / d） 分次口服，治療時(shí)間8 ——12 周，最大累積劑量不超過(guò)168 mg/kg（2C），應(yīng)于激素取得緩解后開(kāi)始使用（2D）。

    苯丁酸氮芥0.1 —— 0.2 mg/（kg ? d） 分次口服，治療8 周，最大累積劑量不超過(guò)11.2 mg/kg（2C）。苯丁酸氮芥可作為CTX替代藥物治療頻復(fù)發(fā)腎病綜合征/激素依賴腎病綜合征（2D）。烷化劑治療頻復(fù)發(fā)腎病綜合征/激素依賴腎病綜合征 患兒時(shí)，不主張使用第二個(gè)療程（2D）。

    （2）關(guān)于激素抵抗型腎病綜合征， 兩個(gè)RCT 研究顯示，CTX聯(lián)合**組與**組治療激素抵抗型腎病綜合征患兒在蛋白尿緩解上并沒(méi)有差異，而且還增加CTX相關(guān)副作用。因此，對(duì)于CNI 治療無(wú)效激素抵抗型腎病綜合征 患兒，不主張使用CTX治療（2B）。

    3. MMF:

    （1）MMF治療頻復(fù)發(fā)腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征患兒能減少激素的用量，從而減輕激素的副作用（1C）[13, 42],初始劑量20 —— 30 mg/（kg /d）或800 —— 1200 mg/（m2 / d），分2 次口服（最大劑量2 g），至少治療12 個(gè)月，大部分患兒停藥后會(huì)復(fù)發(fā)（2C）。

    （2）對(duì)于CNI 治療無(wú)效或由于各種原因不能使用CNI 治療的激素抵抗型腎病綜合征患兒可以使用MMF 口服，維持谷濃度在2.5 ——4.0 mg/L,至少6 個(gè)月，尿蛋白緩解后3 —— 6 個(gè)月減量至10 mg/（kg /d） 維持治療，總的療程12 —— 24 個(gè)月；尿蛋白不能緩解，則停藥（2D）。

    4. 利妥昔單抗（rituximab）：

    （1）頻復(fù)發(fā)腎病綜合征 或激素依賴腎病綜合征， 利妥昔單抗可用于**和免疫抑制劑聯(lián)合治療仍然頻繁復(fù)發(fā)、或出現(xiàn)嚴(yán)重的與治療有關(guān)副作用患兒，劑量：每次375 mg/m2,每周1 次，可用1 —— 4 次（2C）。在利妥昔單抗治療后給予MMF維持治療，可以鞏固利妥昔單抗的療效，減少?gòu)?fù)發(fā)（2D）。

    （2）由于缺乏利妥昔單抗治療激素抵抗型腎病綜合征患兒RCT資料，兩個(gè)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗治療激素抵抗型腎病綜合征 不像治療激素敏感型腎病綜合征 一樣有效，目前暫不主張用于激素抵抗型腎病綜合征治療（2D）。

    5. 咪唑立賓：

    1 個(gè)單中心RCT研究顯示，咪唑立賓治療組與安慰劑組在改善激素敏感型腎病綜合征患兒復(fù)發(fā)并無(wú)差異，目前不主張將咪唑立賓用來(lái)減少激素用量，治療頻復(fù)發(fā)腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征（2C）。

    6. 硫唑嘌呤：

    2 個(gè)RCT研究顯示，硫唑嘌呤治療組與安慰劑組在改善激素敏感型腎病綜合征 患兒復(fù)發(fā)并無(wú)差異，目前也不主張將硫唑嘌呤用來(lái)減少激素用量，治療頻復(fù)發(fā)腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征（1B）。

    （三）其他治療措施

    1.非頻復(fù)發(fā)：

    積極尋找非頻復(fù)發(fā)的原因，引起非頻復(fù)發(fā)主要原因是感染，積極查找感染部位和相關(guān)病原體，控制感染，少數(shù)患兒控制感染后可自發(fā)緩解（2D）。

    2.（ 1）左旋咪唑：5個(gè)RCT研究顯示，左旋咪唑2.5 mg/kg,隔日口服，治療時(shí)間12 —— 24 個(gè)月，可使頻復(fù)發(fā)腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征復(fù)發(fā)的相對(duì)危險(xiǎn)度下降57%.因此，左旋咪唑應(yīng)作為減少激素用量的藥物用于頻復(fù)發(fā)腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征治療（1B），2.5 mg/kg 隔日口服至少12 個(gè)月，能減少?gòu)?fù)發(fā)，但多數(shù)患兒在停藥后仍會(huì)復(fù)發(fā)（2C）。

    （2）積極尋找頻復(fù)發(fā)的原因：①腎上腺皮質(zhì)功能評(píng)估：長(zhǎng)期（> 12 月）隔日口服**龍對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能有抑制，腎上腺皮質(zhì)功能的減退是復(fù)發(fā)的高危因素，長(zhǎng)期口服激素患兒應(yīng)該對(duì)患兒腎上腺皮質(zhì)功能進(jìn)行評(píng)估（2D）。

    ②免疫功能的評(píng)估：長(zhǎng)期激素或免疫抑制劑治療會(huì)降低患兒免疫功能，免疫功能低下容易發(fā)生感染，感染是引起復(fù)發(fā)的主要原因。微量元素鋅可以增強(qiáng)機(jī)體免疫力，減少感染機(jī)會(huì)，可降低激素敏感型腎病綜合征 復(fù)發(fā)。一個(gè)隊(duì)列研究顯示，每日給予鋅劑10 mg口服，治療12個(gè)月，與安慰劑組比較，鋅劑治療組能降低激素敏感型腎病綜合征 的復(fù)發(fā)（2D）。

    3.  2 個(gè)關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的RCT和1 個(gè)血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑隊(duì)列研究顯示，二者均能明顯降低患兒尿蛋白量。故主張對(duì)激素抵抗型腎病綜合征患兒應(yīng)進(jìn)行血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療（1B）。

    （四）注意事項(xiàng)

    1. 掌握藥物的禁忌證：腎病綜合征 各種治療藥物有各自的禁忌癥，應(yīng)避免有禁忌癥的情況下使用該藥物。

    2. 藥物監(jiān)測(cè)：每種腎病綜合征 治療藥物有不同程度副作用，要重視各種藥物產(chǎn)生近期和遠(yuǎn)期毒副作用，并給以監(jiān)測(cè)。如使用CNI 的患兒要定期監(jiān)查腎功能，治療時(shí)間超過(guò)2 年需要進(jìn)行腎活檢監(jiān)測(cè)腎毒性。

    免疫抑制劑要達(dá)到治療作用，需要血液濃度維持在一個(gè)比較恒定的范圍。因此，應(yīng)該根據(jù)藥物代謝的特點(diǎn)定期監(jiān)測(cè)藥物的谷濃度或峰濃度。并根據(jù)血濃度調(diào)整藥物用量，以達(dá)到個(gè)體化治療。