新輔助化療

    一項來自浙江大學(xué)的II期臨床研究報道了每周白蛋白紫杉醇/順鉑新輔助治療可切除的局部進展期食管鱗癌患者的病理緩解情況和毒副反應(yīng)。研究共入組35名患者，最終30名患者接受了手術(shù)切除(全部為R0切除)，其中4名患者達到病理完全緩解(pCR,13.3%),2名患者接近病理完全緩解(6.7%)，19名患者化療后降期(63.3%)。5名患者未接受手術(shù)切除，其中2名(6.7%)因為疾病進展，3名患者拒絕手術(shù)。3/4級不良反應(yīng)主要包括中性粒細胞減少(11.%)，貧血(8.6%)，血小板降低(5.7%)，惡心/嘔吐(14.3%)，粒缺伴發(fā)熱(8.6%)和乏力(20.0%)。該研究結(jié)果顯示每周應(yīng)用白蛋白紫衫醇/順鉑新輔助化療能獲得較高的病理緩解率和R0切除率，毒副反應(yīng)耐受性好，值得進一步進行III期、隨機對照研究。

    同步放化療結(jié)合手術(shù)后，輔助化療能使部分患者生存獲益

    同步放化療序貫手術(shù)治療是目前局部進展期食管腺癌的主要治療手段，但是這部分患者術(shù)后進行輔助化療的是否能給患者帶來生存獲益尚不明確。

    一項來自JohnsHopkins醫(yī)院的研究試圖回答這個問題，該研究共回顧分析了從1989年至2012年接受同步放化療序貫放療的308名局部進展期食管腺癌患者，其中93名(30%)患者接受了術(shù)后輔助化療，單因素分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助化療能使患者的死亡風險下降26%。進一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前治療療效為部分緩解的患者共150名(48%)，接受輔助化療患者(50/150，33.3%)的中位生存時間明顯長于未接受輔助化療患者(53.2月和27.6月，p=0.047);而在其余158名患者中，輔助化療并未能使患者生存獲益。該研究提示是否能從輔助化療中生存獲益，主要取決于術(shù)前同步放化療的療效，部分緩解的患者獲益最明顯。這項研究雖為回顧性分析，但結(jié)論來自較大樣本量研究，且結(jié)果差異明顯，值得進一步前瞻性研究來證實。

    靶向治療仍在迷途

    同步放化療是目前未行手術(shù)局部進展期食管癌的標準治療，食管癌的EGFR過表達率可達40-80%，增加針對EGFR的西妥昔單抗能否給這部分患者帶來生存獲益呢?RTOG0436研究是一項III期、隨機、對照臨床研究，主要用來評估西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療能否給未行手術(shù)的局部進展期食管癌患者帶來生存獲益。

    該研究計劃入組420名患者(T1N1M0;T2-4NxM0;AnyT/NM1a)，隨機接受西妥昔單抗/紫杉醇/順鉑同步放療或紫杉醇/順鉑同步放療治療。研究從2008年至2013年共入組328名患者，根據(jù)中期分析的結(jié)果，2012年5月停止入組腺癌患者，2013年1月停止入組鱗癌患者。西妥昔單抗組和對照組間的病理完全緩解率無明顯差異(56%和59%，p=0.72);兩組間的1年和2年生存率分別為64%/44%和65%/42%(p=0.70);進一步亞組(病理類型)分析發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗同樣不能給患者帶來生存獲益：腺癌患者(n=203)中1年和2年生存率分別為65%/43%和64%/41%(p=0.37)，鱗癌患者(n=125)中1年和2年生存率分別為62%/46%和67%/43%(p=0.97)。不良反應(yīng)方面，3/4/5不良反應(yīng)在兩組間也無顯著差異(45%/22%/4%和49%/17%/1%)。該項研究表明西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療未能給未行手術(shù)的局部進展期食管癌患者帶來生存獲益。結(jié)果再次證實，如果不進行人群的選擇，藥物臨床研究很難得到預(yù)期的結(jié)果。所以如何尋找能從藥物治療中獲益的人群是未來臨床研究的方向和重點。

    Biomarker指導(dǎo)的臨床研究—未來的希望

    術(shù)前同步放化療能夠給約25%-30%的進展期食管癌患者帶來病理完全緩解，紫杉醇聯(lián)合順鉑或者氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑是目前進展期食管癌常用的化療方案。如果能需找出能預(yù)測紫杉醇療效的分子標志，將進一步提高這部分患者的病理完全緩解率，隨之帶來更加明顯的生存獲益。

    既往有研究發(fā)現(xiàn)細胞有絲分裂前期檢查點基因CHFR的啟動子區(qū)域甲基化能夠預(yù)測紫杉醇化療的療效。來自JohnsHospkins醫(yī)院的Kelly教授等設(shè)計了一個單中心、前瞻、II期臨床研究來驗證這個發(fā)現(xiàn)，入組患者為可手術(shù)的T2-4/N0-3的食管腺癌患者，入組前均對活檢標本進行甲基化PCR檢測，如果CHFR基因的啟動子區(qū)域為甲基化狀態(tài)，則接受紫杉醇/順鉑同步放療治療;如果CHFR基因為非甲基化狀態(tài)，則進行氟尿嘧啶/順鉑(或奧沙利鉑)同步放療治療。中期分析結(jié)果顯示，35名入組患者中，24名患者已完成治療。其中14名患者腫瘤組織中CHFR基因的啟動子區(qū)域為非甲基化，10患者為甲基化。在CHFR基因非甲基化組中，2名(15%)患者獲得病理完全緩解;在CHFR基因甲基化組中，3名(38%)患者獲得病理完全緩解(p=0.32)。目前該研究的初步結(jié)果顯示由CHFR基因狀態(tài)指導(dǎo)下的同步放化療顯示出了較高的病理完全緩解趨勢，最終要等終期分析的結(jié)果。

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