機(jī)制研究

    了解大便移植療法起效的機(jī)制是更安全地開展大便移植治療工作的關(guān)鍵所在。這些供體菌群在進(jìn)入受者腸道之后會(huì)長(zhǎng)久地“定居”下來嗎？是哪一些菌株發(fā)揮了最關(guān)鍵的治療作用？外來的菌群與受者自身菌群會(huì)發(fā)生怎樣的相互作用？為了解答上面這些問題，Nieuwdorp與荷蘭瓦赫寧根大學(xué)（WageningenUniversity）的微生物生態(tài)學(xué)家WillemdeVos開展了合作。DeVos的專業(yè)是研究厭氧菌（anaerobicbacteria）。我們知道在腸道微生物中最多見的就是厭氧菌。“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在艱難梭狀芽胞桿菌感染患者的腸道內(nèi)，有一些非常重要的菌株已經(jīng)消失了，而很多我們并不想看到的菌株則成為了腸道內(nèi)的優(yōu)勢(shì)菌種。”DeVos介紹說。DeVos還發(fā)現(xiàn)，在艱難梭狀芽胞桿菌感染患者的腸道內(nèi)，菌群的生物多樣性非常低，與1歲大的孩子差不多。不過在接受了大便移植治療之后，源自供體的厭氧菌群都能夠在受者腸道內(nèi)定居下來，這些患者腸道內(nèi)的生物多樣性很快也就恢復(fù)正常了。

    Nieuwdorp還和瑞典哥德堡大學(xué)（UniversityofGothenburg）的FredrikB?ckhed進(jìn)行了合作，B?ckhed掌管著一間動(dòng)物房，他們專門培育無菌的試驗(yàn)小鼠。有了這些小鼠，就能夠?qū)γ恳环N菌株的作用進(jìn)行研究。“我們對(duì)不同捐贈(zèng)者的大便進(jìn)行了研究，希望能夠找出可以區(qū)分健康者和患者的超級(jí)細(xì)菌。”Nieuwdorp介紹說。

    Nieuwdorp等人的最終目的就是徹底放棄大便，只給患者移植最有價(jià)值的有益菌。不過據(jù)Borody介紹，這些人工培養(yǎng)的菌群可能也有其不利的一面。比如它們的活力可能就不如在大便完整生態(tài)系統(tǒng)中生存的菌群。再比如這些細(xì)菌在實(shí)驗(yàn)室的傳代培養(yǎng)過程中可能會(huì)發(fā)生突變，喪失某些治療功效。

    但是很多科學(xué)家還是認(rèn)為提取有益菌群才是未來的發(fā)展方向。日本東京大學(xué)（UniversityofTokyo）的KenyaHonda等人最近就發(fā)表了一篇文章，他們用17種無害的產(chǎn)氣莢膜桿菌（Clostridium）成功地治愈了患有結(jié)腸炎（colitis）和過敏性腹瀉（allergicdiarrhea）的實(shí)驗(yàn)鼠。因?yàn)橹暗难芯堪l(fā)現(xiàn)，這些產(chǎn)氣莢膜桿菌能夠誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatoryTcell）抑制過度活化的免疫反應(yīng)。

    加拿大皇后大學(xué)（Queen'sUniversity）的ElainePetrof和加拿大圭爾夫大學(xué)（UniversityofGuelph）的EmmaAllenVercoe聯(lián)合開展了一項(xiàng)名為RePOOPulate的研究項(xiàng)目，他們從大便中找出了33種菌株，準(zhǔn)備用這些細(xì)菌對(duì)艱難梭狀芽胞桿菌感染患者和炎癥性腸病患者進(jìn)行治療。他們希望用這些菌株取代大便移植療法，既能夠達(dá)到治療的目的，又避免了大便移植療法帶來的潛在危害。AllenVercoe最開始培育了70種細(xì)菌，然后Petrof又根據(jù)每一種菌株的致病性和耐藥性從中挑選出了一些。在選擇的最后階段，Petrof則完全依靠自己的判斷，我會(huì)問我自己：“我會(huì)給我媽用這種細(xì)菌嗎？不會(huì)。那好，我就不選它。”

    美國(guó)的Rebiotix公司也在做同樣的工作。美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）最近剛剛給公司開了綠燈，準(zhǔn)許他們開展II期臨床試驗(yàn)，檢測(cè)他們開發(fā)的數(shù)百種腸道菌群混合藥物對(duì)艱難梭狀芽胞桿菌感染患者的治療效果。“我們并不認(rèn)為我們的這個(gè)產(chǎn)品屬于大便移植療法。我們開發(fā)的是一種微生物恢復(fù)療法。我們這屬于生物治療。”Rebiotix公司的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官LeeJones在電子郵件里這樣寫到。

    Nieuwdorp認(rèn)為大便移植療法還有很多其它用途，不過這還需要時(shí)間去開發(fā)。“我現(xiàn)在才36歲，我希望到我60歲的時(shí)候，微生物檢測(cè)能夠成為醫(yī)院檢驗(yàn)科里的一項(xiàng)常規(guī)檢測(cè)手段。”Nieuwdorp說道。就目前的局面來說，Nieuwdorp也很高興，因?yàn)樵僖矝]有人對(duì)大便移植療法嗤之以鼻了。在他所在的醫(yī)院里，醫(yī)生們都在嘗試用大便移植療法治療各種疾病。“而且現(xiàn)在也有人在用大便移植療法治療心血管疾病了。”Nieuwdorp笑著說道。

    管理機(jī)構(gòu)正在努力適應(yīng)非傳統(tǒng)療法

    將一個(gè)人的大便塞到另外一個(gè)人的腸子里，這件事做起來非常簡(jiǎn)單，可是管理起來就沒這么容易了。伴隨著快速興起的大便移植療法而來的是廣大患者和醫(yī)務(wù)人員對(duì)這項(xiàng)技術(shù)高漲的熱情，管理部門正在思考應(yīng)該如何應(yīng)對(duì)這種局面。大便移植療法所處的是一種灰色地帶，介于組織器官移植和益生菌療法（probiotictherapies）之間，其風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)在還是未知的。配套***相應(yīng)的管理法規(guī)是非常困難的，因?yàn)檫@和輸血等其它療法不同，每一個(gè)人都可以在自己家里完成大便移植操作。

    到目前為止，歐洲醫(yī)藥局（EuropeanMedicinesAgency）還沒有39***相關(guān)的管理規(guī)定。臨床醫(yī)生們唯一需要注意的就是在術(shù)前要獲得患者的知情同意，而且需要嚴(yán)格遵守一套篩選標(biāo)準(zhǔn)，找到合適的供者。在已經(jīng)開展了數(shù)千例大便移植術(shù)的消化內(nèi)科醫(yī)生ThomasBorody的故鄉(xiāng)澳大利亞也只有類似的非常不嚴(yán)格的管理規(guī)定。

    可是美國(guó)的FDA最近卻***了一項(xiàng)規(guī)定。FDA于今年的5月2號(hào)和3號(hào)召開了研討會(huì)，該組織的JaySlater介紹說，F(xiàn)DA認(rèn)為這種大便移植療法是一種未獲正式批準(zhǔn)的新型療法。這也就意味著，任何大便移植操作都只能在FDA批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中開展，而且從事這項(xiàng)操作的臨床醫(yī)生們還需要填寫一份新藥使用申請(qǐng)表（InvestigationalNewDrugapplication,IND），完成這一整套流程一般需要好幾個(gè)月的時(shí)間。不過FDA也表示，對(duì)于涉及到延長(zhǎng)患者生命的特例，他們也可以網(wǎng)開一面。

    FDA的發(fā)言人表示，Slater的言論并不代表FDA會(huì)調(diào)整相關(guān)的政策。但是很多科研人員還是將Slater的言論解讀為這是FDA在壓制大便移植療法。美國(guó)紐約Montefiore醫(yī)學(xué)中心的LawrenceBrandt就表示，他拒絕了25名前來求醫(yī)的艱難梭狀芽胞桿菌感染復(fù)發(fā)的患者，因?yàn)樗麄冡t(yī)院的律師要求他這么做，盡管大量的證據(jù)表明大便移植療法對(duì)這些患者有奇效。

    患者和醫(yī)生們一直都在呼吁FDA不要干涉他們的治療工作。在FDA召開的研討會(huì)上，F(xiàn)DA的官員們聽取了來自美國(guó)印地安那州的57歲的CatherineDuff（她之前是一名醫(yī)務(wù)事物管理人員）的匯報(bào)，匯報(bào)中介紹了她是如何用大便移植療法治好了艱難梭狀芽胞桿菌感染，撿回了一條命的經(jīng)過。Duff向FDA懇求道：“請(qǐng)為全美國(guó)和全世界的患者開一條綠色的生命通道吧，請(qǐng)快一點(diǎn)吧。”

    同樣參與了這次研討會(huì)的美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（UniversityofMinnesotaMedicalCenterinMinneapolis）的消化科醫(yī)生AlexanderKhoruts認(rèn)為，Duff的發(fā)言肯定給FDA的官員們留下了深刻的印象。FDA于今年7月18日發(fā)布的新版指南中就這樣寫到：“可以慎重對(duì)待艱難梭狀芽胞桿菌感染患者”，這也就意味著，在某些情況下，醫(yī)生們可以對(duì)患者進(jìn)行大便移植治療而無需獲得FDA的批準(zhǔn)。不過對(duì)于其它疾病，以及艱難梭狀芽胞桿菌感染的嬰幼兒患者，還是需要填寫IND。大家普遍認(rèn)為新版指南是FDA采取的一個(gè)權(quán)宜之計(jì)，以便給自己留出足夠的時(shí)間，制定出更加貼合實(shí)際的管理規(guī)定。

    如果科學(xué)家們能夠用有益菌群混合物來替代大便，那么通過FDA的審查就會(huì)容易很多，因?yàn)檫@樣更簡(jiǎn)單，也更安全。在今年的7月29日，F(xiàn)DA就同意Rebiotix公司為他們開發(fā)的有益菌群混合物進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。但是一款類似的產(chǎn)品則沒有獲得加拿大聯(lián)邦管理局（Canada'sfederalregulatoryagency）的批準(zhǔn)。在用33種取自大便的菌株混合物治療了2名艱難梭狀芽胞桿菌感染患者之后，加拿大衛(wèi)計(jì)委（HealthCanada）于2011年叫停了這個(gè)名叫RePOOPulate的研究項(xiàng)目。因?yàn)檫@種混合制劑是一種人工產(chǎn)品，使用這種產(chǎn)品需要獲得管理部門的批準(zhǔn)，而且需要符合一長(zhǎng)串的規(guī)定。RePOOPulate項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人ElainePetrof認(rèn)為，實(shí)際上他們也并不是沒有道理的。加拿大衛(wèi)計(jì)委也知道，這項(xiàng)技術(shù)并沒有就此消失，只是希望他們不要牽涉其中。