軟組織肉瘤是來(lái)源于間葉組織和與其交織生長(zhǎng)外胚葉神經(jīng)組織的惡性腫瘤，可發(fā)生于任何年齡，其特點(diǎn)是分布廣泛，病理類(lèi)型多，可分為50多種亞型。軟組織肉瘤的治療在過(guò)去以單純手術(shù)治療為主，術(shù)后的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率往往較高，預(yù)后較差，目前結(jié)合放療和化療等綜合治療，軟組織肉瘤的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率已大大降低，本文介紹軟組織肉瘤的現(xiàn)狀與研究進(jìn)展。

    一、流行病學(xué)

    軟組織肉瘤發(fā)病率很低，在成人惡性腫瘤中約占1%，在兒童惡性腫瘤中約占15%。2012年美國(guó)Cancer Statistics估計(jì)美國(guó)國(guó)內(nèi)軟組織肉瘤的新發(fā)病例約11 280例，國(guó)內(nèi)有相關(guān)資料統(tǒng)計(jì)軟組織肉瘤的發(fā)病率為（1.1～2.0）/10萬(wàn)。軟組織肉瘤的好發(fā)年齡在30～50歲，國(guó)內(nèi)的發(fā)病高峰年齡為20～50歲；歐美發(fā)病年齡偏高，多見(jiàn)于40～80歲。大量的流行病學(xué)研究顯示男女之間的發(fā)病率無(wú)明顯差異[3-4]。

    二、病因

    軟組織肉瘤的病因尚不明確，普遍認(rèn)為是多因素引起，目前已知少部分遺傳因素與某些軟組織肉瘤發(fā)病有一定的關(guān)系，如家族性神經(jīng)纖維瘤病的患者因NF1基因的突變，發(fā)生惡性神經(jīng)鞘瘤的概率約為10%;Rb基因以及P53抑癌基因突變導(dǎo)致軟組織肉瘤的發(fā)生概率增高等[5]。另外，Terri等[6]研究顯示接觸化學(xué)原料、感染、放療及外傷等也可能與軟組織肉瘤發(fā)病相關(guān)。

    三、病理類(lèi)型

    Fisher[7]報(bào)道了200例的軟組織肉瘤中前六位分別是惡性纖維組織細(xì)胞瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤、惡性神經(jīng)鞘瘤以及骨外骨腫瘤。軟組織肉瘤最常見(jiàn)的病理類(lèi)型分別為：惡性纖維組織細(xì)胞瘤、纖維肉瘤、滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤和間皮瘤。其中最常見(jiàn)的肢體肉瘤為：惡性纖維組織細(xì)胞瘤、纖維肉瘤、腱鞘滑膜肉瘤和脂肪肉瘤，而腹膜后則多為平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤。高度惡性的軟組織肉瘤為：胚胎橫紋肌肉瘤、腺泡狀橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤、深部惡性纖維組織細(xì)胞瘤、圓形細(xì)胞脂肪肉瘤、血管肉瘤及多形性脂肪肉瘤。因組織學(xué)的變化，目前尚有約15%的軟組織肉瘤還不能確定分化，如：上皮樣肉瘤、滑膜肉瘤、骨外黏液樣軟骨肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、成纖維性小細(xì)胞瘤、軟組織透明肉瘤、惡性葉間瘤、尤文肉瘤等。還有其他一些起源未定的新類(lèi)型，如侵襲性血管黏液瘤、血管肌纖維母細(xì)胞瘤、關(guān)節(jié)旁黏液瘤等約10余種。

    四、臨床表現(xiàn)

    主要包括腫塊、疼痛，神經(jīng)壓迫癥狀，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，破潰感染、畸形及局部皮溫升高、胸腹水，區(qū)域淋巴結(jié)腫大等，臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為病程短，較早出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移，治療后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)等，查體時(shí)可查腫塊的位置、局部皮溫、膚色、硬度、活動(dòng)度、觸痛等。

    五、診斷

    目前普遍認(rèn)為大部分的軟組織肉瘤均來(lái)源于間質(zhì)干細(xì)胞，而不是來(lái)源于成熟的組織細(xì)胞。在腫瘤的形成過(guò)程中，腫瘤干細(xì)胞分化出哪種細(xì)胞的特性就會(huì)定性為哪種腫瘤。所以，軟組織肉瘤的診斷及分類(lèi)依據(jù)應(yīng)該是腫瘤的分化特征而不是腫瘤來(lái)源。顯微鏡的病理形態(tài)學(xué)評(píng)估仍然是軟組織肉瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。然而因?yàn)楹芏鄷r(shí)候單純地依靠形態(tài)學(xué)并不能直接明確診斷，所以常常需應(yīng)用一些輔助的診斷方法，其中包括細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫組化及基因分析等。分子遺傳學(xué)檢測(cè)是一種新興有效的輔助診斷方法，非常多的肉瘤亞型都有特征性的遺傳變異，包括單個(gè)堿基對(duì)的替換、缺失或移位、擴(kuò)增等。目前遺傳學(xué)的檢測(cè)已開(kāi)始應(yīng)用于滑膜肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤和透明細(xì)胞肉瘤等多種肉瘤的輔助診斷及鑒別診斷。但目前分子檢測(cè)通常需要復(fù)雜精細(xì)的操作，且特異性及敏感性并不是很高，所以還只作為一種輔助診斷方法。隨著對(duì)肉瘤認(rèn)識(shí)的深入以及檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)一步改善，還可能會(huì)發(fā)生更多改變。

    1. 影像學(xué)檢查：軟組織肉瘤的影像學(xué)檢查包括X線、CT、MRI、超聲檢查及PET-CT等，它們都有各自優(yōu)缺點(diǎn)，可根據(jù)其優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行選擇應(yīng)用。其中MRI是軟組織肉瘤最重要的影像學(xué)檢查，可從多方位明確腫瘤的解剖位置、性質(zhì)及其與周?chē)鞴俳M織的關(guān)系，為制訂下一步的手術(shù)方案提供重要的依據(jù)。MRI對(duì)軟組織有良好的對(duì)比度，為軟組織肉瘤首選的檢查方法，目前已廣泛應(yīng)用于軟組織肉瘤的定位及定性診斷。MRI對(duì)脂肪肉瘤有著診斷意義，脂肪肉瘤在抑脂肪像時(shí)不像普通脂肪瘤那樣會(huì)被抑制，但對(duì)其他腫瘤的診斷意義并不大。

    2. 活組織檢查：軟組織肉瘤的活檢要在完善影像學(xué)檢查之后進(jìn)行，包括套管針吸活檢及切開(kāi)活檢。一般不推薦細(xì)針抽吸活組織檢查，因?yàn)檐浗M織肉瘤大多存在一定的不均質(zhì)性，且大多時(shí)候需進(jìn)行免疫組化輔助診斷。建議做粗針穿刺活檢或切開(kāi)活檢。應(yīng)該注意，在選取活組織檢查的通道時(shí)，一定要考慮以后方便手術(shù)切除，不能僅為了便于活組織檢查或是簡(jiǎn)單地沿腫瘤的長(zhǎng)軸方向。一份完善的病理報(bào)告應(yīng)該包括腫瘤的診斷、部位、深度、壞死情況、組織學(xué)分級(jí)、有絲分裂程度、脈管癌栓、切緣大小及淋巴結(jié)狀態(tài)等。軟組織肉瘤一般可按腫瘤的組織結(jié)構(gòu)以及細(xì)胞形態(tài)學(xué)進(jìn)行診斷，但確定瘤細(xì)胞的組織起源比較困難，此時(shí)可采用免疫組化及電鏡技術(shù)。免疫組化可彌補(bǔ)腫瘤病理形態(tài)學(xué)上的不足。

    六、臨床分期

    軟組織肉瘤的種類(lèi)很多，其治療方式與腫瘤病理類(lèi)型密切相關(guān)。但真正影響治療方案的是軟組織肉瘤的分期，決定了軟組織肉瘤是否該行放化療。軟組織肉瘤的外科分期常用的有Enneking分期系統(tǒng)及AJCC（美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)）分期系統(tǒng)。

    1. Enneking分期系統(tǒng)：此系統(tǒng)是根據(jù)外科分級(jí)（G）、外科部位（T）及有無(wú)轉(zhuǎn)移（M）對(duì)軟組織肉瘤進(jìn)行分期的。根據(jù)G、T、M的不同組合將軟組織肉瘤分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。

    2. AJCC分期系統(tǒng)：2010年第七版的AJCC分期系統(tǒng)，主要依據(jù)組織學(xué)分級(jí)（G）、腫瘤大?。═）、淋巴結(jié)狀態(tài)（N）及有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）。后三者的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)非常明確，但組織學(xué)分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)目前還存在爭(zhēng)議。AJCC以前采用的是四級(jí)系統(tǒng)，但真正效應(yīng)是作為一個(gè)二級(jí)系統(tǒng)來(lái)影響最終分期：G1/G2為低級(jí)別，G3/G4為高級(jí)別。目前比較流行的FNCLCC（法國(guó)國(guó)家聯(lián)邦癌癥中心）和NCI（美國(guó)國(guó)家癌癥中心）系統(tǒng)采用的都為三級(jí)的分級(jí)方法。NCI分級(jí)的依據(jù)是腫瘤的組織學(xué)類(lèi)型、部位及壞死程度，F(xiàn)NCLCC分級(jí)依據(jù)是腫瘤的分化程度、有絲分裂計(jì)數(shù)及腫瘤壞死程度。最新版的AJCC系統(tǒng)也采用三級(jí)系統(tǒng)，不同類(lèi)型的軟組織肉瘤都有相應(yīng)的組織學(xué)分級(jí)，如皮膚隆突性纖維肉瘤屬于G1，而滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤等多屬于G3。另外，不同亞型還存在一定差異，如在脂肪肉瘤中高分化者屬于G1，黏液樣者則屬于G2，而圓細(xì)胞性、去分化及多形性屬于G3。最后分級(jí)中，G1的腫瘤均屬于Ⅰ期，G2及部分G3（T1N0M0）屬于Ⅱ期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及部分G3（T2N0M0）屬于Ⅲ期，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者屬于Ⅳ期。

    七、治療

    1.手術(shù)治療：手術(shù)是治療軟組織肉瘤的主要手段。隨著外科技術(shù)及治療理念的進(jìn)步，保肢術(shù)的手術(shù)指征已逐漸放寬，約只有5%的軟組織肉瘤患者需接受截肢術(shù)。按腫瘤的部位、分級(jí)、生物學(xué)特性采用廣泛切除或根治手術(shù)，依據(jù)具體的病例決定其切除范圍。由于軟組織肉瘤常常緊鄰周?chē)匾纳窠?jīng)、血管和骨組織等，根治性切除術(shù)在軟組織肉瘤治療中較少使用，最常用的手術(shù)方式是廣泛切除。

    對(duì)于如何確定切除邊界的問(wèn)題，有學(xué)者提出了一套外科屏障學(xué)說(shuō)，將屏障換算成相應(yīng)的組織厚度，建立一個(gè)相對(duì)的、腫瘤與切除邊界間的距離：（1）關(guān)節(jié)軟骨相當(dāng)于5 cm厚的正常組織；（2）厚的屏障：骶前筋膜、髂脛束、關(guān)節(jié)囊、嬰兒骨膜，相當(dāng)于3 cm厚的正常組織；（3）薄的屏障：肌筋膜、成人骨膜、血管鞘、外膜，相當(dāng)于2 cm厚的正常組織；（4）黏附屏障：當(dāng)腫瘤與膜性屏障黏附但膜性屏障仍保持明顯光澤時(shí)，此屏障被評(píng)為從原來(lái)值扣除1 cm;（5）反應(yīng)區(qū)到切緣的組織厚度，如<1 cm 則按1 cm計(jì)算，如>1 cm、<2 cm則按 2 cm 計(jì)算，以此類(lèi)推；（6）外科邊界以腫瘤所有切緣中最小距離為標(biāo)準(zhǔn)，這是因?yàn)槟[瘤的最小切緣影響著整個(gè)手術(shù)的局部治愈率。不論采用保肢術(shù)還是截肢術(shù)，根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，上述手術(shù)操作可分別稱為治愈性切除、廣泛切除、邊緣切除及囊內(nèi)切除。一個(gè)不充足的顯微外科邊界（陽(yáng)性邊界或2 mm甚至更小的邊界）與陰性（2 mm至2 cm）及寬的邊界（大于2 cm）相比，常常導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)。但如何定義能提高局部控制率的理想邊界仍存在爭(zhēng)議。大多數(shù)研究認(rèn)為應(yīng)該將邊界分為陽(yáng)性和陰性即可，亦有學(xué)者推薦所切除的邊界的寬度和質(zhì)量。

    廣泛切除的手術(shù)原則是將腫瘤及腫瘤的活檢通道及周?chē)? cm的正常組織完整切除并且獲得陰性切緣。2012年最新的NCCN（美國(guó)癌癥網(wǎng)絡(luò)軟組織肉瘤臨床實(shí)踐指南）在推薦的治療中是以1 cm的切緣為決定是否進(jìn)行放化療等相關(guān)后續(xù)治療的主要參考依據(jù)，因此，肉瘤切除手術(shù)應(yīng)盡量達(dá)到1 cm以上的陰性切緣。但對(duì)緊鄰重要血管神經(jīng)的部位，也允許邊緣切除，術(shù)后要加予輔助放療減少?gòu)?fù)發(fā)。對(duì)于初次手術(shù)切緣的病理檢查為陽(yáng)性的，應(yīng)盡量再次手術(shù)切除，盡可能獲得陰性切緣，因?yàn)榧词故羌由陷o助放療，腫瘤殘留也難以達(dá)到滿意的局部控制。對(duì)于腫瘤過(guò)大、位置較深而難以完整切除的，應(yīng)根據(jù)腫瘤的類(lèi)型及患者的綜合情況考慮給予新輔助治療（包括放療及化療），從而達(dá)到保肢和降級(jí)的目標(biāo)。藥物灌注在部分不具有保肢手術(shù)指征的患者中也可能縮小腫瘤。在病理?xiàng)l件限制的情況下，手術(shù)切除方式需按根治性、廣泛性、邊緣性、囊內(nèi)切除劃分，軟組織肉瘤的外科手術(shù)目標(biāo)是廣泛切除，除了少數(shù)病理類(lèi)型如皮隆突性纖維肉瘤等（NCCN推薦2～4 cm），廣泛切除可以1 cm為界，但不影響術(shù)后功能重建者可適度增加切除范圍，注意要強(qiáng)調(diào)三維立體的切緣達(dá)到肉眼及鏡下切緣均為陰性。肉瘤手術(shù)必須遵循整塊切除及無(wú)瘤切除原則，且一定要在肉眼下未被腫瘤侵襲的層次內(nèi)進(jìn)行，同時(shí)要將活組織檢查的留下通道切除。若腫瘤緊鄰或壓迫主要的血管及神經(jīng)，但只要血管神經(jīng)的主干未被侵犯，均可在切除血管外膜或神經(jīng)束膜后保留這些重要結(jié)構(gòu)，無(wú)需像常規(guī)那樣進(jìn)行根治性切除或整個(gè)解剖間室切除。截肢嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，其選擇要非常慎重，除非患者強(qiáng)烈要求，瘤體巨大，腫瘤侵犯鄰近的骨骼、重要的血管及神經(jīng)，腫瘤侵犯皮膚造成潰瘍出血、嚴(yán)重感染、壞死，放射損傷嚴(yán)重者或腫瘤切除后引起肢體功能全部喪失。對(duì)局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的病灶可行再次切除，并且在術(shù)后給予放療及化療等輔助治療。

    2.放療：放療可縮小手術(shù)范圍，消滅亞臨床及微小的殘余病灶，在提高保肢率的同時(shí)提高了腫瘤的局部控制率。有隨機(jī)研究表明，輔助放療能有效地減少局部復(fù)發(fā)但不影響總體生存率。Kaytan等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于軟組織肉瘤患者，輔助放療與軟組織肉瘤的局部控制率顯著相關(guān)，且對(duì)于直徑>10 cm、邊緣性切除、位于肢體部位及高度惡性的軟組織肉瘤，放療可顯著提高治療效果。放療包括術(shù)前放療及術(shù)后放療。2012年NCCN指南中對(duì)于ⅠA及ⅠB期的低度惡性軟組織肉瘤，如果切緣>1 cm或有完整深筋膜，可不進(jìn)行術(shù)后放療，如切緣≤1 cm，建議行術(shù)后放療；對(duì)于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的高度惡性軟組織肉瘤，多建議行術(shù)前放療+手術(shù)+術(shù)后放療。術(shù)前放療可減低腫瘤在手術(shù)過(guò)程中的種植，且能使腫瘤的假包膜增厚，從而簡(jiǎn)化手術(shù)操作，降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于腫瘤較大、局部切除困難的軟組織肉瘤，可先行術(shù)前放療。因?yàn)樾g(shù)前放療有影響傷口愈合的并發(fā)癥，因此，對(duì)于容易手術(shù)切除的可不用進(jìn)行術(shù)前放療。在實(shí)際操作中，有時(shí)為了保留重要的血管及神經(jīng)，手術(shù)往往很難獲得滿意的陰性切緣，甚至可能為陽(yáng)性切緣，對(duì)于此類(lèi)情況，可行聯(lián)合放療及化療，同樣也能獲得良好的局部控制率。

    3.化療：化療在軟組織肉瘤中的作用仍受爭(zhēng)議，因?yàn)檐浗M織肉瘤對(duì)化療敏感性相對(duì)較低，且其作用多為控制腫瘤進(jìn)展，而能提高總體生存率的證據(jù)尚不多。2012年的NCCN沒(méi)有對(duì)Ⅰ期的低度惡性肉瘤是否行全身化療進(jìn)行闡述，但對(duì)于Ⅱ～Ⅳ期的高度惡性軟組織肉瘤，尤其對(duì)化療敏感者，全身狀況允許條件下均建議進(jìn)行全身化療。軟組織肉瘤化療在早期以阿霉素、達(dá)卡巴嗪、異環(huán)磷酰胺等為主，多為聯(lián)合治療，而在最新的臨床研究中，活性較強(qiáng)的蒽環(huán)類(lèi)化療藥及異環(huán)磷酰胺則為更多人所選擇。大部分的軟組織肉瘤首選方案均為以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的化療，常用的聯(lián)合方案有AD、AIM、MAID等。因?yàn)橹|(zhì)體蒽環(huán)類(lèi)藥物的毒性比多柔比星的小，目前已成為治療進(jìn)展期軟組織肉瘤的一線藥物。對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物化療失敗或不能耐受者，還可選擇吉西他濱聯(lián)合多西他賽或吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、單藥替莫唑胺等化療方案。

    4.生物及靶向治療：靶向治療近年來(lái)在胃腸道間質(zhì)瘤治療上獲得巨大的進(jìn)展，主要是伊馬替尼及舒尼替尼等酪氨酸激酶蛋白受體抑制劑。例如伊馬替尼對(duì)隆突性皮膚纖維肉瘤的治療，舒尼替尼對(duì)平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、纖維肉瘤等的治療也有較高的有效率，索拉菲尼對(duì)于血管肉瘤、平滑肌肉瘤的治療亦有報(bào)道。另外還有其他類(lèi)型的藥物如AP-23573、CP-751871等。但目前上述研究還較少，且樣本量較小，缺乏一定的說(shuō)服力，僅僅推薦應(yīng)用于前期治療失敗的進(jìn)展期軟組織肉瘤的治療。

    八、小結(jié)

    軟組織肉瘤的發(fā)病率較低，病理類(lèi)型多，臨床上缺乏統(tǒng)一的診療規(guī)范，很多臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不一，常當(dāng)作良性腫瘤進(jìn)行不恰當(dāng)?shù)那谐?。而?duì)于已接受不恰當(dāng)切除的病例，則更加強(qiáng)調(diào)手術(shù)與放療、化療、生物治療等相結(jié)合。目前，軟組織肉瘤在病理學(xué)診斷、手術(shù)切除、放化療藥物的研究等方面已取得較大的發(fā)展，尤其是化療及靶向治療的快速發(fā)展，但單一的學(xué)科對(duì)于軟組織肉瘤的診療顯然遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。從軟組織肉瘤的診斷到手術(shù)及其他綜合治療等，往往需要多學(xué)科之間的合作，這一工作的完成，尚需我們?cè)诨A(chǔ)與臨床方面的大量努力。（中華臨床醫(yī)師雜志2012年8月6卷17期 李建民，黃勇兄，楊強(qiáng) 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）